Le sémaglutide et le tirzépatide sont deux avancées majeures dans le traitement de l’obésité et du diabète de type 2. Tous deux agissent sur des voies biologiques impliquées dans la régulation du glucose et de l’appétit, mais ils diffèrent par leurs cibles moléculaires, leurs formes disponibles et les données cliniques.
Le sémaglutide active le récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), tandis que le tirzépatide active à la fois les récepteurs du GLP-1 et du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP).
Leurs différences ne s’apprécient plus seulement à travers des essais séparés. L’étude SURMOUNT-5, publiée en 2025, a comparé directement les deux médicaments chez des adultes obèses ou en surpoids sans diabète de type 2, apportant des données importantes sur leurs effets respectifs sur le poids.
Cet article examine leurs mécanismes, leurs résultats cliniques, leurs formes et leurs profils de sécurité, en distinguant les données établies des questions encore à l’étude.
Le rôle des hormones incrétines
Les incrétines sont des hormones libérées par le tube digestif en réponse à la prise alimentaire. Elles aident à coordonner la sécrétion d’insuline, la régulation de la glycémie et d’autres processus métaboliques.
Deux incrétines sont particulièrement importantes : le GLP-1 et le GIP.
Le GLP-1 stimule la sécrétion d’insuline dépendante du glucose, diminue la sécrétion de glucagon quand la glycémie est élevée, retarde la vidange gastrique et participe aux voies de signalisation de l’appétit et de la satiété.
Le GIP stimule lui aussi la sécrétion d’insuline dépendante du glucose. Ses effets physiologiques et pharmacologiques dépassent le pancréas, même si les mécanismes expliquant l’intérêt d’activer conjointement les récepteurs du GIP et du GLP-1 restent un sujet de recherche actif.
Les incrétines naturelles ont une demi-vie biologique courte, car des enzymes comme la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) les dégradent rapidement. Des modifications pharmaceutiques permettent aux médicaments incrétinomimétiques de rester actifs bien plus longtemps.
Le sémaglutide et le tirzépatide exploitent ces voies biologiques par des stratégies d’activation des récepteurs différentes.[3,4]
Comment agit le sémaglutide
Le sémaglutide est un agoniste sélectif du récepteur du GLP-1.
C’est un peptide modifié pour résister à la dégradation enzymatique et rester actif longtemps. Sa structure lui permet de se lier durablement à l’albumine, ce qui contribue à une demi-vie d’environ une semaine après administration sous-cutanée.
En activant les récepteurs du GLP-1, le sémaglutide favorise la sécrétion d’insuline dépendante du glucose, réduit la libération inappropriée de glucagon et agit sur les voies de régulation de l’appétit.
Ces effets contribuent à améliorer l’équilibre glycémique et à réduire l’apport énergétique. Ses effets sur la vidange gastrique peuvent aussi jouer, même s’ils peuvent évoluer avec la poursuite du traitement.
Le sémaglutide est la substance active de plusieurs médicaments, dont Ozempic, Wegovy et Rybelsus. Ils ne doivent pas être considérés comme interchangeables : leurs formes, leurs doses et leurs indications autorisées diffèrent.[3,6]
Comment agit le tirzépatide
Le tirzépatide est un peptide de synthèse qui active à la fois les récepteurs du GIP et du GLP-1.
Contrairement au sémaglutide, il réunit l’activité sur deux récepteurs des incrétines dans une seule molécule. Sa structure comporte des modifications qui prolongent l’exposition systémique, avec une demi-vie d’environ cinq jours permettant une injection sous-cutanée hebdomadaire.
Cette double activité est associée dans les essais à des améliorations importantes de l’équilibre glycémique et du poids.
Il serait toutefois simpliste d’attribuer tous les bénéfices observés à la seule activation du récepteur du GIP. Les mécanismes des effets cliniques du tirzépatide, y compris la part de chaque voie, restent à l’étude.
Le tirzépatide est commercialisé sous différents noms et indications selon les régions, dont Mounjaro et Zepbound.[4,7]
Formes et administration
Le sémaglutide et le tirzépatide existent en injection sous-cutanée. Selon la marque et le marché, la présentation peut être un dispositif unidose ou multidose.
Le sémaglutide existe aussi sous forme orale.
Développer des médicaments peptidiques oraux est difficile, car les peptides sont en général mal absorbés par le tube digestif. Le sémaglutide oral utilise un promoteur d’absorption, le SNAC, pour faciliter son absorption dans l’estomac.
Il faut distinguer deux familles de produits de sémaglutide oral.
Rybelsus : le sémaglutide oral dans le diabète de type 2
Rybelsus est indiqué dans le diabète de type 2, selon son autorisation dans chaque région.
La forme d’origine en comprimés existait aux dosages de 3, 7 et 14 mg.
Une forme plus récente, à la biodisponibilité améliorée, existe en 1,5, 4 et 9 mg. Les formes correspondantes donnent une exposition comparable à dosage équivalent :
| Forme d’origine | Nouvelle forme |
|---|---|
| 3 mg | 1,5 mg |
| 7 mg | 4 mg |
| 14 mg | 9 mg |
Ces formes ne sont pas interchangeables milligramme pour milligramme. Il faut consulter les informations du produit concerné pour identifier la forme exacte.[8]
Wegovy oral : le sémaglutide dans la gestion du poids
Wegovy oral est un produit de sémaglutide distinct, développé pour la gestion du poids.
La FDA américaine a autorisé la forme orale quotidienne de 25 mg en décembre 2025. La MHRA britannique a ensuite autorisé Wegovy oral le 11 juin 2026.
La forme britannique existe en 1,5, 4, 9 et 25 mg, le dosage de 25 mg étant la dose d’entretien décrite dans les informations du produit.
Une autorisation ne signifie pas une disponibilité immédiate dans toutes les pharmacies ou tous les systèmes de santé publics. La MHRA a précisé à l’autorisation que l’accès via le NHS dépendrait d’une évaluation et de décisions de prise en charge ultérieures.[9,10]
Le tirzépatide n’a pas aujourd’hui de forme orale autorisée.
Données cliniques dans la gestion du poids
Données antérieures : STEP et SURMOUNT
Avant les résultats comparatifs directs, le sémaglutide et le tirzépatide étaient souvent comparés à partir de programmes cliniques distincts.
L’essai STEP 1 a évalué le sémaglutide 2,4 mg chez des adultes en surpoids ou obèses non diabétiques. À 68 semaines, la perte de poids moyenne était de 14,9 % sous sémaglutide contre 2,4 % sous placebo.
SURMOUNT-1 a évalué plusieurs doses de tirzépatide dans une autre population. À 72 semaines, les pertes de poids moyennes étaient de 15,0 %, 19,5 % et 20,9 % sous tirzépatide 5, 10 et 15 mg, contre 3,1 % sous placebo.
Ces résultats apportaient des données importantes sur chaque médicament, mais comparer les chiffres d’essais distincts est forcément limité par les différences de participants, de schéma, de durée et de méthodes d’analyse.[11,12]
SURMOUNT-5 : la comparaison directe
L’essai SURMOUNT-5 a levé cette limite en comparant directement les deux traitements.
Publié en ligne en mai 2025 dans le New England Journal of Medicine, cet essai de phase 3b, randomisé et ouvert, a inclus 751 adultes obèses ou en surpoids avec au moins une complication liée au poids, sans diabète de type 2.
Les participants ont reçu du tirzépatide ou du sémaglutide en injection sous-cutanée hebdomadaire pendant 72 semaines.
L’étude a utilisé les doses maximales tolérées :
- Tirzépatide : 10 ou 15 mg.
- Sémaglutide : 1,7 ou 2,4 mg.
Le critère principal était la variation du poids en pourcentage entre le début et la semaine 72.
Résultat principal : la perte de poids moyenne était de 20,2 % dans le groupe tirzépatide et de 13,7 % dans le groupe sémaglutide, soit 6,5 points d’écart.
Le tirzépatide a aussi entraîné une plus forte baisse du tour de taille et des taux plus élevés d’atteinte de plusieurs seuils de perte de poids cliniquement significatifs.
Les troubles digestifs étaient les effets indésirables les plus fréquents dans les deux groupes. La plupart étaient légers à modérés et survenaient pendant l’augmentation de dose.
Comment interpréter SURMOUNT-5 ?
SURMOUNT-5 montre directement que le tirzépatide a entraîné une perte de poids moyenne plus importante que le sémaglutide dans les conditions précises de l’étude.
Plusieurs points méritent toutefois l’attention.
D’abord, l’étude portait sur des adultes non diabétiques. Ses résultats ne doivent pas être généralisés automatiquement à toutes les populations.
Ensuite, elle était ouverte : participants et investigateurs savaient quel médicament était administré. Cela introduit un biais possible, même si le poids est un critère mesuré objectivement.
Par ailleurs, la comparaison portait sur des doses injectables et des conditions de traitement précises. Elle ne vaut pas comparaison de toutes les formes commercialisées, ni entre le sémaglutide oral et le tirzépatide.
Enfin, l’essai a été financé par Eli Lilly, fabricant du tirzépatide. Ce financement est un élément de contexte pour interpréter les données, mais n’invalide pas à lui seul les résultats.
L’étude établit un résultat comparatif d’efficacité important sans déterminer quel médicament convient à chaque personne.[1]
Données cliniques dans le diabète de type 2
L’étude SURPASS-2 apporte des données comparatives directes sur l’équilibre glycémique.
Cet essai de phase 3 ouvert a inclus 1 879 adultes atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par la metformine.
Les participants ont reçu du tirzépatide 5, 10 ou 15 mg, ou du sémaglutide 1 mg, une fois par semaine pendant 40 semaines.
Les baisses moyennes de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) ont été :
| Traitement | Baisse moyenne de l’HbA1c |
|---|---|
| Tirzépatide 5 mg | 2,01 points |
| Tirzépatide 10 mg | 2,24 points |
| Tirzépatide 15 mg | 2,30 points |
| Sémaglutide 1 mg | 1,86 point |
Les trois doses de tirzépatide ont montré leur supériorité sur le sémaglutide 1 mg pour le critère glycémique principal.
Point important : SURPASS-2 a comparé le tirzépatide au sémaglutide 1 mg, et non à tous les dosages de sémaglutide disponibles aujourd’hui. Ses résultats doivent être interprétés dans le cadre de cette comparaison de doses.
SURPASS-2 et SURMOUNT-5 répondent à des questions cliniques différentes : le premier évaluait surtout l’équilibre glycémique chez des personnes diabétiques de type 2, le second comparait directement la perte de poids chez des personnes non diabétiques.[2]
Noms commerciaux et indications autorisées
Une même substance active peut être commercialisée sous différents noms selon la forme, l’indication autorisée et le pays.
| Principe actif | Marque | Catégorie principale |
|---|---|---|
| Sémaglutide | Ozempic | Traitement injectable du diabète de type 2 |
| Sémaglutide | Wegovy | Traitement de la gestion du poids |
| Sémaglutide | Rybelsus | Traitement oral du diabète de type 2 |
| Tirzépatide | Mounjaro | Diabète de type 2 ; aussi gestion du poids dans les marchés où elle est autorisée |
| Tirzépatide | Zepbound | Marque américaine pour les indications autorisées du tirzépatide, dont la gestion du poids |
Par exemple, Mounjaro est autorisé dans le diabète de type 2 et la gestion du poids au Royaume-Uni, alors qu’aux États-Unis les marques Mounjaro et Zepbound ont des autorisations distinctes.
Wegovy oral a été autorisé aux États-Unis en décembre 2025 et au Royaume-Uni en juin 2026.
Les indications autorisées, les dosages et la disponibilité doivent toujours être vérifiés dans les informations du produit en vigueur dans le pays concerné.
Sécurité et contre-indications
Le sémaglutide et le tirzépatide partagent plusieurs effets indésirables importants, surtout digestifs.
Effets indésirables fréquents
Les effets les plus rapportés sont les nausées, les vomissements, la diarrhée, la constipation et l’inconfort abdominal.
Ils surviennent souvent au début du traitement ou lors de l’augmentation de dose. Leur intensité, leur fréquence et leur durée varient d’une personne à l’autre.
Risques et précautions importants
Pancréatite : des pancréatites aiguës ont été rapportées sous traitements incrétinomimétiques. Une douleur abdominale intense et persistante impose une évaluation médicale rapide. En cas de suspicion de pancréatite, le médicament doit être arrêté en attendant l’évaluation clinique.
Troubles de la vésicule biliaire : des calculs et une inflammation de la vésicule peuvent survenir. Une forte perte de poids peut elle-même favoriser les calculs.
Déshydratation et complications rénales : des vomissements ou une diarrhée persistants peuvent entraîner une déshydratation et aggraver la fonction rénale.
Hypoglycémie : le risque peut augmenter quand l’un ou l’autre est associé à l’insuline ou à des sécrétagogues comme les sulfamides hypoglycémiants.
Grossesse : ces médicaments ne conviennent pas pendant la grossesse. Il faut suivre les recommandations propres à chaque produit sur le projet de grossesse et les délais d’arrêt.
Anesthésie et sédation : la vidange gastrique ralentie a donné lieu à des mises en garde sur un possible risque d’inhalation pendant une anesthésie générale ou une sédation profonde. Le patient doit informer l’équipe d’anesthésie de ses traitements.
D’autres précautions, notamment liées à la rétinopathie diabétique et aux maladies digestives sévères, dépendent du produit et de la situation clinique de chacun.[6,7]
Mises en garde sur les tumeurs thyroïdiennes : différences entre États-Unis et Royaume-Uni
Les informations de prescription américaines des produits de sémaglutide et de tirzépatide comportent un avertissement encadré sur les tumeurs des cellules C de la thyroïde observées chez le rongeur. Elles mentionnent aussi comme contre-indications un antécédent personnel ou familial de carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) ou de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2).
La pertinence pour l’humain des observations sur les cellules C chez le rongeur reste incertaine.
Les informations du produit britanniques ne sont pas identiques. Par exemple, les résumés des caractéristiques du produit britanniques de Wegovy et de Mounjaro citent dans la rubrique 4.3 l’hypersensibilité à la substance active ou aux excipients, sans reprendre la contre-indication américaine CMT/NEM2.
Les contre-indications de la FDA ne doivent donc pas être présentées comme automatiquement identiques à l’étiquetage autorisé au Royaume-Uni.
Patients et professionnels doivent consulter les informations du produit précises et à jour applicables dans leur pays.[5,6,7]
Tableau comparatif
| Caractéristique | Sémaglutide | Tirzépatide |
|---|---|---|
| Activité sur les récepteurs | GLP-1 | GIP et GLP-1 |
| Demi-vie approximative | Une semaine | Cinq jours |
| Forme injectable | Oui | Oui |
| Formulation orale | Oui | Pas de forme orale autorisée |
| Marques représentatives | Ozempic, Wegovy, Rybelsus | Mounjaro, Zepbound |
| Perte de poids moyenne dans SURMOUNT-5 | 13.7% | 20.2% |
| Comparateur de SURPASS-2 | 1 mg par semaine | 5, 10 ou 15 mg par semaine |
| Effets indésirables importants | Surtout digestifs ; mises en garde supplémentaires selon le produit | Surtout digestifs ; mises en garde supplémentaires selon le produit |
Les chiffres de perte de poids correspondent à SURMOUNT-5 et ne doivent pas être lus comme des résultats individuels garantis.
Questions fréquentes
Le sémaglutide et le tirzépatide sont-ils des insulines ?
Non. Ce sont des médicaments incrétinomimétiques qui agissent par des voies hormonales de régulation de la glycémie. Aucun n’est une forme d’insuline.
Le tirzépatide fait-il perdre plus de poids que le sémaglutide ?
SURMOUNT-5 a observé une perte de poids moyenne plus importante sous tirzépatide que sous sémaglutide injectable aux doses étudiées. C’est un résultat moyen dans une population d’essai définie, et non une prédiction de la réponse de chacun.
Le sémaglutide existe-t-il en comprimé ?
Oui. Rybelsus est un médicament de sémaglutide oral pour le diabète de type 2. Wegovy oral est une forme distincte autorisée dans la gestion du poids aux États-Unis et au Royaume-Uni.
Ces produits ont des dosages différents et ne doivent pas être considérés comme interchangeables.
Existe-t-il une forme orale de tirzépatide ?
À la date de révision de l’article, aucune forme orale autorisée de tirzépatide n’avait été identifiée. Les produits de tirzépatide autorisés s’administrent par injection sous-cutanée.
Peut-on passer directement d’un médicament à l’autre ?
Tout changement de traitement doit être évalué par un prescripteur qualifié. Les produits diffèrent par leur forme, leur activité sur les récepteurs et leurs conditions de prescription ; il n’existe pas d’équivalence universelle en milligrammes.
Ces traitements font-ils perdre du muscle ?
La perte de poids peut toucher la masse grasse et la masse maigre. La composition corporelle qui en résulte dépend de l’alimentation, de l’activité physique, de l’ampleur de la perte de poids et de l’état de santé de chacun.
Les pourcentages de perte de poids de SURMOUNT-5 ne permettent pas, à eux seuls, de comparer directement la perte musculaire entre les deux médicaments.
L’autorisation d’un médicament signifie-t-elle qu’il est disponible sur le NHS ?
Non. L’autorisation réglementaire et l’accès via le NHS sont deux choses distinctes. Un médicament peut nécessiter une évaluation médico-économique, des décisions de financement et une mise en œuvre avant un accès courant via le NHS.
Conclusion
Le sémaglutide et le tirzépatide sont deux approches établies du traitement incrétinomimétique, avec des différences notables d’activité sur les récepteurs, de formes disponibles et de résultats cliniques.
SURMOUNT-5 a montré une perte de poids moyenne plus importante sous tirzépatide que sous sémaglutide injectable chez des adultes obèses ou en surpoids sans diabète de type 2. Séparément, SURPASS-2 a montré des baisses de l’HbA1c plus importantes aux doses étudiées de tirzépatide qu’avec le sémaglutide 1 mg chez des adultes atteints de diabète de type 2.
Parallèlement, le sémaglutide oral a élargi les options disponibles, notamment depuis l’autorisation de Wegovy oral dans la gestion du poids aux États-Unis et au Royaume-Uni.
Ces résultats éclairent la pratique mais ne déterminent pas le traitement adapté à chaque patient. Entrent en jeu les indications autorisées, les antécédents médicaux, les contre-indications, la tolérance, les préférences d’administration et l’évaluation professionnelle.
À lire aussi : Ozempic ou Wegovy : quelle différence ? · Mounjaro ou Zepbound : le même tirzépatide, des indications différentes · Sémaglutide oral ou injectable : Rybelsus et Wegovy expliqués · GLP-1 ou GIP : comment agissent le sémaglutide et le tirzépatide · Que se passe-t-il à l’arrêt des GLP-1 ? Les données sur la reprise de poids · Gérer les effets secondaires des GLP-1 : nausées, constipation et tolérance digestive · Médicaments GLP-1 et masse musculaire : préserver la masse maigre pendant la perte de poids
Références scientifiques
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- Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Molecular Metabolism. 2018;18:3–14. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2018.09.009
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- Eli Lilly. Mounjaro KwikPen: UK Summary of Product Characteristics. https://www.medicines.org.uk/emc/product/15482/smpc
- Novo Nordisk. Rybelsus: UK Summary of Product Characteristics, including the newer oral formulation. https://www.medicines.org.uk/emc/product/101229/smpc
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- Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine. 2021;384:989–1002. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2032183
- Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine. 2022;387:205–216. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206038
Cet article a une vocation informative et ne remplace pas une évaluation médicale individuelle.
