GLP-1 ou GIP : comment agissent le sémaglutide et le tirzépatide

Le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et le GIP (polypeptide insulinotrope dépendant du glucose) sont deux hormones libérées par l’intestin après un repas. Toutes deux aident le pancréas à libérer de l’insuline, mais elles agissent sur des récepteurs différents et n’ont pas les mêmes effets dans le reste de l’organisme.

Le sémaglutide active uniquement le récepteur du GLP-1.
Le tirzépatide est une molécule unique qui active à la fois le récepteur du GIP et celui du GLP-1 : c’est pourquoi on le qualifie de double agoniste des récepteurs GIP/GLP-1.

Reste à savoir dans quelle mesure la composante GIP contribue aux effets cliniques du tirzépatide. Cet article explique la biologie des récepteurs et distingue ce qui est démontré de ce qui relève encore de l’hypothèse. Pour la comparaison clinique des deux médicaments, voir Sémaglutide ou tirzépatide.

En bref

GLP-1	GIP
Lieu de production	Cellules L, surtout dans la partie basse de l’intestin grêle et le côlon	Cellules K, surtout dans la partie haute de l’intestin grêle
Effet sur l’insuline	Augmente la libération d’insuline quand la glycémie est élevée	Augmente la libération d’insuline quand la glycémie est élevée
Effet sur le glucagon	Le diminue quand la glycémie est élevée	Peut l’augmenter, surtout quand la glycémie est basse
Vidange gastrique	La ralentit	Peu d’effet direct
Appétit	Le diminue, en agissant sur les zones cérébrales de la satiété	Rôle chez l’humain encore à préciser
Réponse insulinique dans le diabète de type 2	Largement préservée	Nettement réduite
Médicaments qui l’activent	Sémaglutide, liraglutide, dulaglutide, orforglipron ; tirzépatide (dans le cadre de sa double action)	Tirzépatide (dans le cadre de sa double action) ; aucun agoniste du GIP seul autorisé

Sources: Nauck and Meier, Diabetes Obes Metab 2018; Drucker, Cell Metab 2018; Nauck et al., J Clin Invest 1993.

L’effet incrétine

Quand on avale du glucose, le pancréas libère bien plus d’insuline que lorsque la même hausse de la glycémie est obtenue par perfusion intraveineuse. Cette différence s’appelle l’effet incrétine, et le GLP-1 et le GIP en expliquent l’essentiel.

In type 2 diabetes the incretin effect is reduced, but not equally for both hormones. In a classic 1993 study, GLP-1 infusion still produced much of its normal insulin response in people with type 2 diabetes. The maximum insulin response to GIP, by contrast, was about half that seen in people without diabetes. GLP-1 also lowered glucagon, while GIP did not (Nauck et al., J Clin Invest 1993).

Ce constat a orienté le développement des médicaments pendant vingt ans : le GLP-1 est devenu une cible thérapeutique, tandis que le GIP était largement jugé inefficace dans le diabète.

Le GLP-1 et le GIP naturels sont dégradés en quelques minutes par l’enzyme DPP-4. Aucun des deux ne peut être utilisé comme médicament sous sa forme naturelle ; le développement s’est donc appuyé sur des peptides modifiés qui résistent à la dégradation et durent bien plus longtemps.

Le récepteur du GLP-1

Le récepteur du GLP-1 se trouve sur les cellules bêta du pancréas, qui produisent l’insuline, et dans plusieurs autres tissus, dont :

des zones du cerveau impliquées dans l’appétit et les nausées ;
l’estomac et l’intestin ;
le cœur et les vaisseaux sanguins ;
le rein.

Son activation a plusieurs effets :

plus d’insuline et moins de glucagon quand la glycémie est élevée ;
une vidange gastrique plus lente ;
une baisse de l’appétit et des apports alimentaires (Drucker, Cell Metab 2018).

L’effet sur l’insuline dépendant d’une glycémie élevée, les agonistes du récepteur du GLP-1 utilisés seuls exposent à un faible risque d’hypoglycémie. Le risque augmente en association avec l’insuline ou les sulfamides hypoglycémiants.

Plusieurs agonistes du récepteur du GLP-1 ont montré dans des essais dédiés une réduction des événements cardiovasculaires, et le sémaglutide a aussi montré qu’il ralentit la maladie rénale dans le diabète de type 2. La part qui revient à la perte de poids, au contrôle glycémique, à la tension artérielle ou à des effets directs sur les vaisseaux et le rein est encore à l’étude.

Le récepteur du GIP

Les récepteurs du GIP sont présents sur les cellules bêta et sur les cellules alpha du pancréas, qui produisent le glucagon, ainsi que dans le tissu adipeux, l’os et le cerveau.

Chez les personnes non diabétiques, le GIP augmente la libération d’insuline après les repas. Il peut aussi augmenter le glucagon, surtout quand la glycémie est basse, ce qui pourrait protéger contre l’hypoglycémie. Ses effets sur le tissu adipeux et sur l’appétit chez l’humain sont moins bien établis que ceux du GLP-1.

Pendant des années, le constat sur le diabète évoqué plus haut a détourné l’attention du GIP comme cible thérapeutique. La recherche sur l’obésité a ensuite compliqué le tableau. Chez la souris, le récepteur du GIP semblait être une cible à bloquer plutôt qu’à activer :

Génétique. Les souris dépourvues de récepteur du GIP sont protégées contre la prise de poids induite par l’alimentation.
Blocking antibodies. Antibodies that block the receptor reduced body weight in obese mice and in non-human primates, with further weight loss when combined with a GLP-1 receptor agonist (Killion et al., Sci Transl Med 2018).

Dans le même temps, les médicaments qui activent le récepteur du GIP en plus de celui du GLP-1, comme le tirzépatide, entraînent une perte de poids importante chez l’humain. Le fait qu’activer comme bloquer le même récepteur puisse faire baisser le poids est parfois appelé le « paradoxe du GIP ».

Plusieurs explications ont été proposées, aucune n’est établie :

une stimulation prolongée pourrait désensibiliser le récepteur du GIP, qui se comporterait en pratique comme s’il était partiellement bloqué ;
l’activation du récepteur du GIP dans le cerveau pourrait réduire les nausées et améliorer la tolérance aux effets du GLP-1 ;
les effets sur le tissu adipeux pourraient modifier la façon dont la graisse est stockée.

The two approaches are being tested in people. Maridebart cafraglutide, which activates the GLP-1 receptor and blocks the GIP receptor, has completed a phase 2 trial in obesity (Jastreboff et al., N Engl J Med 2025). It is an investigational medicine and is not authorised in the UK or US.

Sémaglutide : un agoniste sélectif du récepteur du GLP-1

Semaglutide is a modified version of GLP-1. Three changes allow it to be used as a once-weekly medicine (Lau et al., J Med Chem 2015):

une substitution qui le protège de la DPP-4 ;
une chaîne latérale d’acide gras ;
un espaceur qui le lie à l’albumine dans le sang.

Sa demi-vie est d’environ une semaine. Voir Qu’est-ce qu’un peptide ?

Il agit uniquement sur le récepteur du GLP-1. Ses effets sur la glycémie, l’appétit et le poids sont donc des effets du récepteur du GLP-1, et ils augmentent avec la dose dans les fourchettes étudiées. Le sémaglutide est la substance active d’Ozempic, de Wegovy et de Rybelsus, et aux États-Unis également d’Ozempic en comprimés.

Tirzépatide : pourquoi parle-t-on de double agoniste ?

Le tirzépatide est un peptide unique, et non l’association de deux médicaments. Sa séquence est dérivée du GIP, modifiée pour activer aussi le récepteur du GLP-1, et une chaîne latérale d’acide gras lui donne un profil hebdomadaire.

Laboratory and modelling studies suggest its actions at the two receptors are not symmetrical (Willard et al., JCI Insight 2020):

Déséquilibré. Aux doses utilisées en clinique, il sollicite davantage le récepteur du GIP que celui du GLP-1.
Biaisé au récepteur du GLP-1. Il privilégie une voie de signalisation (AMPc) par rapport à une autre (recrutement de la β-arrestine) et entraîne moins d’internalisation du récepteur que le GLP-1 naturel.
Au récepteur du GIP, il se comporte à peu près comme le GIP naturel.

Ces résultats proviennent d’études sur cellules et tissus et de modélisations d’occupation des récepteurs. Ils décrivent le comportement pharmacologique de la molécule, mais ne prouvent pas quelles caractéristiques expliquent ses résultats cliniques.

Le tirzépatide est la substance active de Mounjaro et, aux États-Unis, de Zepbound.

Les mécanismes expliquent-ils les différences cliniques ?

Dans les essais comparatifs directs, le tirzépatide a produit des effets plus importants que le sémaglutide.

SURPASS-2, in type 2 diabetes: after 40 weeks, glycated haemoglobin fell by 2.01 to 2.30 percentage points with tirzepatide 5–15 mg and by 1.86 with semaglutide 1 mg (Frías et al., N Engl J Med 2021).
SURMOUNT-5, in adults with obesity without diabetes: after 72 weeks, weight fell by 20.2% with tirzepatide and 13.7% with semaglutide, each at the maximum tolerated dose (Aronne et al., N Engl J Med 2025).

Il est tentant d’attribuer cette différence au GIP, mais les essais n’étaient pas conçus pour le vérifier. D’autres facteurs pourraient aussi jouer :

les doses des deux médicaments ne sont pas équivalentes sur le plan pharmacologique ;
les molécules diffèrent par leur façon d’activer le récepteur du GLP-1, et pas seulement par l’activation ou non du récepteur du GIP ;
les deux essais étaient en ouvert.

Isoler la contribution du GIP demanderait d’autres études, et l’approche expérimentale de blocage du GIP ajoute à l’incertitude. En résumé, la double action du tirzépatide contribue plausiblement à son profil clinique, mais le mécanisme n’est pas établi. La comparaison clinique proprement dite est traitée dans Sémaglutide ou tirzépatide.

Au-delà de deux récepteurs

Le domaine des incrétines s’élargit dans plusieurs directions.

Triples agonistes. Le rétatrutide ajoute l’activation du récepteur du glucagon à celle des récepteurs du GIP et du GLP-1. Il reste expérimental. Voir Le rétatrutide expliqué.
Agonistes oraux non peptidiques du GLP-1. L’orforglipron (Foundayo) est une petite molécule, et non un peptide. La FDA l’a autorisé pour la gestion du poids en avril 2026.
Formes orales de peptides. Les comprimés de sémaglutide utilisent un promoteur d’absorption pour délivrer un peptide par voie orale. Voir Sémaglutide oral ou injectable.

Questions fréquentes

Le tirzépatide est-il un médicament GLP-1 ?

En partie. Il active le récepteur du GLP-1, mais aussi celui du GIP : on le décrit donc comme un double agoniste des récepteurs GIP/GLP-1 et non comme un simple agoniste du récepteur du GLP-1.

Le GIP fait-il perdre du poids ?

Les données sont partagées. Chez la souris, activer comme bloquer le récepteur du GIP a réduit le poids selon les conditions expérimentales. Chez l’humain, la contribution propre du GIP à la perte de poids sous tirzépatide n’a pas été isolée.

Pourquoi le GIP a-t-il été si longtemps négligé ?

Dans le diabète de type 2, la réponse insulinique au GIP est nettement réduite : il semblait donc une piètre cible pour traiter le diabète. L’intérêt est revenu quand on a testé l’activation combinée du GIP et du GLP-1.

Existe-t-il des médicaments qui activent uniquement le récepteur du GIP ?

Aucun n’est autorisé au Royaume-Uni ni aux États-Unis. Des agonistes du GIP seul ont été étudiés à titre expérimental.

Un double agoniste est-il toujours meilleur qu’un agoniste simple ?

Pas forcément. Les essais comparatifs directs du tirzépatide et du sémaglutide ont montré des effets moyens plus importants avec le tirzépatide, mais le choix du traitement dépend de la personne, des indications autorisées et de la tolérance.

En résumé

Le GLP-1 et le GIP sont deux hormones incrétines, mais ils agissent différemment.

L’activation du récepteur du GLP-1 abaisse la glycémie, ralentit la vidange gastrique et réduit l’appétit. C’est la base du sémaglutide et des médicaments apparentés.
Le rôle du GIP est plus complexe : son effet sur l’insuline est affaibli dans le diabète de type 2 et sa part dans la régulation du poids est encore débattue.

Le tirzépatide réunit les deux actions dans une seule molécule et a fait mieux que le sémaglutide dans les essais comparatifs directs. Il n’est pas encore démontré que cet avantage tienne à la composante GIP.

Sources et lectures complémentaires

Nauck MA, Meier JJ. Incretin hormones: their role in health and disease. Diabetes Obes Metab. 2018;20(Suppl 1):5–21. doi:10.1111/dom.13129
Drucker DJ. Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1. Cell Metab. 2018;27(4):740–756. doi:10.1016/j.cmet.2018.03.001
Nauck MA, et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993;91:301–307. doi:10.1172/JCI116186
Campbell JE, et al. GIPR/GLP-1R dual agonist therapies for diabetes and weight loss — chemistry, physiology, and clinical applications. Cell Metab. 2023;35(9):1519–1529. doi:10.1016/j.cmet.2023.07.010
Killion EA, et al. Anti-obesity effects of GIPR antagonists alone and in combination with GLP-1R agonists in preclinical models. Sci Transl Med. 2018;10(472). doi:10.1126/scitranslmed.aat3392
Lau J, et al. Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide. J Med Chem. 2015;58(18):7370–7380. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00726
Coskun T, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018;18:3–14. doi:10.1016/j.molmet.2018.09.009
Willard FS, et al. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight. 2020;5(17). doi:10.1172/jci.insight.140532
Frías JP, et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SURPASS-2). N Engl J Med. 2021;385(6):503–515. doi:10.1056/NEJMoa2107519
Aronne LJ, et al. Tirzepatide as compared with semaglutide for the treatment of obesity (SURMOUNT-5). N Engl J Med. 2025;393(1):26–36. doi:10.1056/NEJMoa2416394
Jastreboff AM, et al. Once-monthly maridebart cafraglutide for the treatment of obesity — a phase 2 trial. N Engl J Med. 2025;393:843–857. doi:10.1056/NEJMoa2504214
US Food and Drug Administration. Novel Drug Approvals for 2026: Foundayo (orforglipron), 1 April 2026.

Cet article est fourni à titre éducatif et ne constitue pas un conseil thérapeutique personnalisé. Les décisions de traitement dépendent de la situation de chacun et d’une évaluation professionnelle.