Le rétatrutide expliqué : mécanisme, recherche clinique et statut actuel

Le rétatrutide est un peptide injectable hebdomadaire développé par Eli Lilly. Il active trois récepteurs hormonaux : ceux du GIP, du GLP-1 et du glucagon. Le sémaglutide agit sur l’un d’eux et le tirzépatide sur deux. Dans les essais cliniques, il a produit certaines des plus fortes pertes de poids moyennes jamais rapportées pour un médicament.

Ces résultats proviennent d’essais, dont une partie seulement a été publiée dans des revues à comité de lecture. Aucune autorité n’a encore évalué l’ensemble des données sur le rapport bénéfice-risque.

En bref

Élément
Principe actif	Rétatrutide (LY3437943)
Mécanisme	Agoniste des récepteurs du GIP, du GLP-1 et du glucagon
Administration	Injection sous-cutanée, une fois par semaine (dans les essais)
Stade de développement	Phase 3
Statut réglementaire aux États-Unis	Non autorisé ; demande prévue au 1er trimestre 2027 (selon le laboratoire) ; accès élargi limité avant autorisation
Statut réglementaire au Royaume-Uni	Non autorisé
Résultats de phase 3 publiés après relecture par les pairs	TRANSCEND-T2D-1 (Lancet, juin 2026) ; TRIUMPH-2 (Lancet, septembre 2026)
Résultats de phase 3 annoncés par le laboratoire, pas encore relus par les pairs	TRIUMPH-1, TRIUMPH-3, TRIUMPH-4

Comment le rétatrutide est censé agir

Retatrutide builds on the incretin approach used by semaglutide and tirzepatide, and adds a third target (Coskun et al., Cell Metab 2022). See GLP-1 vs GIP.

• Récepteur du GLP-1 : augmente la libération d’insuline quand la glycémie est élevée, diminue le glucagon, ralentit la vidange gastrique et réduit l’appétit.
• Récepteur du GIP : augmente aussi la libération d’insuline. Sa contribution à la perte de poids chez l’humain reste débattue.
• Récepteur du glucagon : le glucagon augmente normalement la glycémie. Activer son récepteur augmenterait la dépense énergétique et la dégradation des graisses dans le foie. Les actions du GLP-1 et du GIP sont censées compenser l’effet hyperglycémiant.

The idea is that adding glucagon receptor activation to incretin effects increases weight loss and reduces liver fat. The first part is supported by the size of the weight reductions seen in trials, the second by a phase 2 liver-fat substudy (Sanyal et al., Nat Med 2024).

La part de chaque récepteur chez l’humain, et en particulier la question de savoir si l’activation du récepteur du glucagon augmente réellement la dépense énergétique à long terme, n’est pas établie.

Le programme de développement

Les études enregistrées sur ClinicalTrials.gov comprennent :

• des études de phase 1 : sécurité, pharmacocinétique et populations particulières ;
• deux essais de phase 2 : obésité et diabète de type 2, tous deux terminés avec résultats publiés ;
• un vaste programme de phase 3, composé de :
  • TRIUMPH : obésité et surpoids, y compris chez des personnes atteintes de diabète de type 2, de maladie cardiovasculaire, d’arthrose du genou ou d’apnée obstructive du sommeil, avec un essai comparatif direct contre le tirzépatide et un essai de maintien du poids ;
  • TRANSCEND : diabète de type 2 et maladie rénale chronique ;
  • un essai de résultats cardiovasculaires et rénaux, dont la fin est attendue en 2029.

Résultats de phase 2 (relus par les pairs)

Obésité.

• Design: 338 adults with obesity, or overweight with a related condition, and without diabetes (Jastreboff et al., N Engl J Med 2023).
• Variation du poids à 48 semaines : −24,2 % avec 12 mg contre −2,1 % sous placebo. Les doses plus faibles ont donné des baisses moindres.
• Sécurité : les effets digestifs étaient les plus fréquents et dose-dépendants. La fréquence cardiaque augmentait selon la dose, avec un pic à 24 semaines puis une baisse.

Type 2 diabetes. A separate phase 2 trial reported reductions in both glycated haemoglobin and body weight (Rosenstock et al., Lancet 2023). A substudy found large reductions in liver fat (Sanyal et al., Nat Med 2024).

Les essais de phase 2 servent à choisir les doses et à repérer des signaux de sécurité. Leurs résultats ne suffisent pas à établir l’efficacité requise pour une autorisation.

Résultats de phase 3

Les résultats de phase 3 sont rendus publics de deux façons, et la différence compte.

Publiés dans des revues à comité de lecture

• TRANSCEND-T2D-1 (Bajaj et al., Lancet 2026).
  • Schéma : 537 adultes atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par le régime et l’exercice.
  • Équilibre glycémique à 40 semaines : l’hémoglobine glyquée a baissé de 1,69 à 1,94 point sous rétatrutide 4–12 mg, contre 0,81 sous placebo.
  • Poids à 40 semaines : de −11,5 % à −15,3 % sous rétatrutide, contre −2,6 % sous placebo.
• TRIUMPH-2 (Bellido et al., Lancet, published online 29 September 2026).
  • Schéma : 1 152 adultes obèses ou en surpoids atteints de diabète de type 2.
  • Poids à 80 semaines (estimande « stratégie de traitement », qui inclut les personnes ayant arrêté) : −11,9 % avec 4 mg, −16,8 % avec 9 mg et −18,8 % avec 12 mg, contre −5,1 % sous placebo.
  • Effets indésirables : les effets digestifs étaient les plus fréquents. L’hypotension et la dysesthésie (sensations cutanées anormales) étaient plus fréquentes sous rétatrutide.
  • Arrêts : les arrêts pour effets indésirables étaient plus fréquents à 9 mg (12 %) et 12 mg (8 %) qu’à 4 mg (4 %) ou sous placebo (5 %).

Annoncés par le laboratoire, pas encore relus par les pairs

Eli Lilly a annoncé par communiqués les principaux résultats d’autres essais de phase 3. Les chiffres mis en avant utilisent l’« estimande d’efficacité », qui reflète les personnes ayant poursuivi le traitement comme prévu et donne des chiffres plus élevés que l’analyse « stratégie de traitement » des articles publiés.

• TRIUMPH-4 (11 décembre 2025), chez des adultes obèses atteints d’arthrose du genou : à 68 semaines, le poids a baissé de 26,4 % avec 9 mg et de 28,7 % avec 12 mg, contre 2,1 % sous placebo. Les scores de douleur au genou ont aussi baissé.
• TRIUMPH-1 (21 mai 2026), le principal essai dans l’obésité : à 80 semaines, le poids a baissé de 19,0 %, 25,9 % et 28,3 % avec 4, 9 et 12 mg, contre 2,2 % sous placebo. Une extension prévue jusqu’à 104 semaines, limitée à 532 participants avec un IMC d’au moins 35 ayant terminé l’étude principale et toléré leur dose, a rapporté jusqu’à 30,3 %. Ce chiffre ne doit pas être lu comme le résultat de l’essai entier.
• TRIUMPH-3 (23 juillet 2026), chez des adultes atteints d’obésité sévère et de maladie cardiovasculaire avérée : le poids a baissé jusqu’à 22,6 % à 80 semaines.

La différence entre estimandes apparaît dans TRIUMPH-2. Le communiqué de Lilly de juillet 2026 annonçait 20,8 % avec 12 mg (estimande d’efficacité) ; la publication du Lancet indique 18,8 % (estimande « stratégie de traitement »).

Les annonces d’un laboratoire sont par nature sélectives : les méthodes complètes, les données de sécurité et la relecture indépendante viennent ensuite. D’ici là, ces résultats doivent être considérés comme provisoires.

Ce qui n’est pas établi

Plusieurs questions restent ouvertes.

• Sécurité à long terme. Les premiers essais et ceux de phase 3 ont rapporté une hausse de la fréquence cardiaque, des dysesthésies et une hypotension. On ignore encore si cela compte sur des années de traitement.
• Résultats cardiovasculaires et rénaux. La perte de poids ne prouve pas à elle seule qu’un médicament réduit les infarctus, les AVC ou l’insuffisance rénale. Un essai de résultats dédié est en cours.
• Comparaison avec le tirzépatide. Un essai comparatif direct, TRIUMPH-5, est en cours ; aucune comparaison directe n’a été publiée. Comparer les chiffres d’essais différents n’est pas fiable.
• Composition of weight lost. How much is fat and how much lean tissue, and what happens after treatment stops, need longer follow-up. A phase 2 body-composition substudy has been published (Coskun et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2025).
• Qui en bénéficie le plus. Cela dépendra de l’indication autorisée, le cas échéant, et de l’évaluation du rapport bénéfice-risque par les autorités.

Statut réglementaire

États-Unis.

• Autorisation : le rétatrutide n’est pas autorisé.
• Demande prévue : dans ses résultats du deuxième trimestre 2026, déposés auprès de la Securities and Exchange Commission américaine, Lilly a indiqué que le dossier clinique était complet. Le laboratoire prévoit de déposer une Biologics License Application auprès de la FDA au premier trimestre 2027, pour l’obésité, l’apnée obstructive du sommeil et la douleur de l’arthrose du genou.
• Accès élargi : un programme avant autorisation est enregistré sur ClinicalTrials.gov (NCT07629401). Il permet un accès individuel, sur demande du médecin traitant, pour les adultes qui remplissent toutes les conditions suivantes :
  • IMC d’au moins 35 malgré la dose maximale disponible d’un traitement autorisé de gestion du poids ;
  • au moins deux complications graves ou menaçant le pronostic vital liées à l’obésité ;
  • impossibilité de participer à un essai clinique.

L’accès élargi n’est pas une autorisation, et ce programme ne rend pas le rétatrutide disponible à tous.

Royaume-Uni. Le rétatrutide n’est pas autorisé au Royaume-Uni. La MHRA a saisi des produits non autorisés étiquetés « rétatrutide » lors d’opérations de contrôle, notamment en mai 2026. Elle a averti que ces produits n’ont pas été testés en matière de sécurité, de qualité et d’efficacité et peuvent ne pas contenir ce qu’indique l’étiquette.

À notre connaissance, aucune autre autorité n’a autorisé le rétatrutide. Une future autorisation dans un pays ne s’appliquerait pas automatiquement dans un autre.

Le rétatrutide « de qualité recherche » n’est pas le médicament des essais

Les produits vendus en ligne comme « rétatrutide », souvent étiquetés « réservé à la recherche », ne sont pas le médicament expérimental utilisé dans les essais cliniques.

• Aucun contrôle du contenu. Leur identité, leur pureté, leur stérilité et leur dosage ne sont contrôlés par aucune autorité du médicament.
• Aucun transfert des résultats d’essais. Les résultats des essais concernent un produit précis, fabriqué selon des normes pharmaceutiques et administré sous surveillance médicale. Ils ne s’appliquent pas à un produit non réglementé.
• Aucune autorisation légale. Au Royaume-Uni, la MHRA estime que les produits vendus hors des essais autorisés sont probablement illégaux.

Voir Que sont les peptides ?

Questions fréquentes

Le rétatrutide est-il autorisé ?

Non. Au 30 septembre 2026, il n’est autorisé ni aux États-Unis ni au Royaume-Uni. Lilly prévoit de déposer une demande auprès de la FDA au premier trimestre 2027.

Quand le rétatrutide pourrait-il être disponible ?

Cela dépend de l’évaluation réglementaire, qui n’a pas commencé aux États-Unis. Aucune date ne peut être prévue avec certitude, et l’autorisation n’est pas garantie.

Le rétatrutide est-il plus efficace que le tirzépatide ?

Cela n’a pas été démontré. Un essai comparatif direct est en cours, et comparer les résultats d’essais différents n’est pas fiable.

Combien de poids les participants ont-ils perdu dans les essais ?

Dans l’essai publié de phase 2 dans l’obésité, 24,2 % à 48 semaines à la dose la plus élevée. Dans l’essai publié TRIUMPH-2, chez des personnes atteintes de diabète de type 2, 16,8 à 18,8 % à 80 semaines aux doses les plus élevées. Les chiffres plus élevés de TRIUMPH-1 (jusqu’à 28,3 % à 80 semaines) n’ont pour l’instant été annoncés que par le laboratoire, avec l’estimande d’efficacité.

Les médecins peuvent-ils prescrire du rétatrutide ?

Pas comme médicament autorisé. Aux États-Unis, un médecin peut demander un accès pour un patient précis via le programme d’accès élargi si des critères stricts sont remplis. Sinon, il n’est disponible que dans les essais cliniques.

En résumé

Le rétatrutide est un médicament expérimental prometteur qui active trois récepteurs hormonaux et a produit de fortes pertes de poids dans les essais. Certains résultats de phase 3 sont publiés, d’autres ne sont encore annoncés que par le laboratoire. Il n’est autorisé dans aucun pays que nous ayons pu identifier, une demande est prévue aux États-Unis début 2027, et les données de sécurité et de résultats à long terme sont encore en cours de recueil. Tant qu’une autorité n’a pas évalué les données, le rétatrutide doit être considéré comme un traitement expérimental, et non comme un médicament disponible.

À lire aussi : GLP-1 ou GIP · Sémaglutide ou tirzépatide · CagriSema : double agonisme amyline et GLP-1 dans les essais cliniques

Sources et lectures complémentaires

1. Coskun T, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: from discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022;34(9):1234–1247.e9. doi:10.1016/j.cmet.2022.07.013
2. Jastreboff AM, et al. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity — a phase 2 trial. N Engl J Med. 2023;389(6):514–526. doi:10.1056/NEJMoa2301972
3. Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet. 2023;402(10401):529–544. doi:10.1016/S0140-6736(23)01053-X
4. Sanyal AJ, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2024;30(7):2037–2048. doi:10.1038/s41591-024-03018-2
5. Coskun T, et al. Effects of retatrutide on body composition in people with type 2 diabetes: a substudy of a phase 2, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(8):674–684. doi:10.1016/S2213-8587(25)00092-0
6. Bajaj HS, et al. Efficacy and safety of retatrutide in people with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control with diet and exercise (TRANSCEND-T2D-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2026;407(10546):2402–2413. doi:10.1016/S0140-6736(26)00967-0
7. Bellido V, et al. Retatrutide in adults with obesity and type 2 diabetes (TRIUMPH-2): a double-blind, parallel-group, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. Published online 29 September 2026. doi:10.1016/S0140-6736(26)01861-1
8. ClinicalTrials.gov. Retatrutide (LY3437943) study records, including TRIUMPH-1 to -9 (e.g. NCT05929066, NCT05929079, NCT05882045, NCT05931367, NCT06662383) and the cardiovascular and kidney outcomes trial NCT06383390.
9. ClinicalTrials.gov. NCT07629401: Pre-approval expanded access of retatrutide (LY3437943). First posted 5 June 2026.
10. Eli Lilly and Company. Form 8-K, second-quarter 2026 results (US Securities and Exchange Commission filing): statement on planned Biologics License Application submission in Q1 2027.
11. MHRA / GOV.UK. Enforcement news release on seizure of unlicensed weight-loss medicines, including retatrutide, 29 May 2026.
12. Eli Lilly and Company. Press releases: TRIUMPH-4 topline results (11 December 2025); TRIUMPH-1 topline results (21 May 2026); TRIUMPH-2 and TRIUMPH-3 topline results (23 July 2026).

Cet article est fourni à titre éducatif et ne constitue pas un conseil thérapeutique personnalisé. Les décisions de traitement dépendent de la situation de chacun et d’une évaluation professionnelle.