Alors que la première génération de traitements mono-incrétine (comme le sémaglutide) et les traitements doubles GIP/GLP-1 (comme le tirzépatide) transforment la médecine métabolique, la recherche pharmaceutique s’oriente vers de nouveaux mécanismes multihormonaux. Parmi les candidats les plus avancés figure CagriSema, une injection sous-cutanée hebdomadaire co-formulée développée par Novo Nordisk.
CagriSema réunit deux principes actifs distincts dans un seul stylo prérempli :
- Cagrilintide (2,4 mg) : un nouvel analogue acylé à longue durée d’action de l’hormone pancréatique de satiété, l’amyline (actif aussi sur les récepteurs de la calcitonine).
- Sémaglutide (2,4 mg) : l’agoniste du récepteur du GLP-1 à longue durée d’action bien établi.
En ciblant des voies centrales et périphériques complémentaires de l’équilibre énergétique, CagriSema vise à dépasser l’efficacité du sémaglutide seul sur le poids et la glycémie, et à rivaliser avec les agonistes doubles des incrétines, voire à les surpasser.
Après l’essai pivot de phase 3 REDEFINE 1, qui a montré une perte de poids moyenne de 22,7 % à 68 semaines, Novo Nordisk a déposé une demande d’autorisation (New Drug Application, NDA) auprès de la FDA américaine. En septembre 2026, CagriSema fait l’objet d’un examen réglementaire prioritaire.
Cette revue examine le mécanisme du double agonisme amyline/GLP-1, les résultats des essais de phase 2 et du programme de phase 3 REDEFINE, le profil de sécurité et le statut réglementaire actuel.
Qu’est-ce que l’amyline et pourquoi l’associer au GLP-1 ?
Pour comprendre CagriSema, il faut regarder au-delà des incrétines intestinales, du côté du pancréas endocrine.
Le rôle de l’amyline endogène
L’amyline (polypeptide amyloïde des îlots) est un peptide neuroendocrine de 37 acides aminés sécrété avec l’insuline par les cellules bêta du pancréas lors de la prise alimentaire. Alors que l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les cellules, l’amyline remplit trois fonctions complémentaires :
- Satiété centrale : elle agit principalement sur l’area postrema du tronc cérébral, en intégrant les signaux de satiété homéostatiques et hédoniques pour réduire la taille des repas.
- Inhibition du glucagon : elle freine la sécrétion postprandiale de glucagon, évitant une production hépatique de glucose inadaptée pendant les repas.
- Ralentissement gastrique : elle ralentit la vidange gastrique, ce qui atténue les pics glycémiques rapides après les repas.
Détection des nutriments par les cellules bêta du pancréas
│
┌──────────┴──────────┐
▼ ▼
Insuline Amyline
(Utilisation du glucose) (Satiété / area postrema)
(Inhibition du glucagon)
(Vidange gastrique ralentie)
La synergie amyline + GLP-1
Si le GLP-1 et l’amyline favorisent tous deux la satiété et ralentissent la vidange gastrique, ils agissent via des complexes récepteurs distincts :
- Le GLP-1 agit par le récepteur classique couplé aux protéines G, avec des effets marqués dans le noyau arqué de l’hypothalamus, le noyau du tractus solitaire (NTS) et les afférences vagales.
- L’amyline agit par des récepteurs hétérodimériques formés du récepteur de la calcitonine (CTR) associé à des protéines modifiant l’activité des récepteurs (RAMP1, RAMP2 ou RAMP3).
Des études précliniques ont montré que la stimulation simultanée des récepteurs de l’amyline et du GLP-1 réduit les apports énergétiques bien plus que chaque mécanisme seul, sans induire d’hyperphagie compensatrice.
Structure moléculaire du cagrilintide
L’amyline humaine native a une demi-vie d’élimination de quelques minutes seulement et tend à former en solution des fibrilles amyloïdes insolubles et cytotoxiques, ce qui l’a longtemps rendue difficile à formuler. (Le premier analogue synthétique de l’amyline, le pramlintide, nécessitait une injection avant chaque repas.)
Le cagrilintide a été conçu pour surmonter ces limites pharmacocinétiques :
- Il comporte des substitutions d’acides aminés spécifiques qui empêchent la formation de fibrilles amyloïdes et assurent sa stabilité en solution.
- Il est acylé par une chaîne latérale de diacide gras en C20 fixée via un espaceur hydrophile.
- Ce groupement d’acide gras favorise une liaison réversible à l’albumine sérique humaine, ce qui prolonge sa demi-vie à 159–195 heures (environ 7 à 8 jours).
Comme le cagrilintide et le sémaglutide ont des demi-vies presque identiques (environ une semaine), ils peuvent être co-formulés de manière stable dans un seul stylo prérempli pour une administration hebdomadaire selon un rapport fixe de 2,4 mg de cagrilintide + 2,4 mg de sémaglutide.
Preuves de synergie en phase 2
L’essai de phase 2 de preuve de concept de CagriSema a été publié dans The Lancet en 2023 par Frias et ses collègues.
Cet essai randomisé en double aveugle de 32 semaines a évalué 92 adultes atteints de diabète de type 2 et en surpoids ou obésité :
- CagriSema (2,4 mg / 2,4 mg) a entraîné une baisse moyenne du poids de 15,6 %, contre 5,1 % avec le sémaglutide 2,4 mg seul et 8,1 % avec le cagrilintide 2,4 mg seul.
- Baisse de l’HbA1c : CagriSema a réduit l’HbA1c de 2,18 points, contre 1,79 avec le sémaglutide et 0,93 avec le cagrilintide.
Ces résultats ont confirmé que l’association amyline/GLP-1 produit une véritable synergie clinique, au-delà d’une simple addition d’effets.
Résultats de l’essai de phase 3 REDEFINE 1
L’essai pivot de phase 3 REDEFINE 1 (NCT05567796), mené sur 68 semaines chez 3 417 adultes en situation d’obésité ou de surpoids sans diabète, a publié des résultats principaux confirmant une efficacité supérieure :
| Critère d’efficacité à la semaine 68 | CagriSema (2,4 mg / 2,4 mg) | Placebo | Significativité statistique |
|---|---|---|---|
| Perte de poids moyenne (sous traitement) | −22,7 % (−23,8 kg) | −2,3 % (−2,4 kg) | p < 0.0001 |
| Perte de poids moyenne (intention de traiter) | -20.4% | -3.0% | p < 0.0001 |
| Perte de poids ≥15 % atteinte | 78.4% | 8.2% | p < 0.0001 |
| Perte de poids ≥20 % atteinte | 61.2% | 3.5% | p < 0.0001 |
| Variation de la pression systolique | −9,8 mmHg | −1,5 mmHg | p < 0.0001 |
Portée clinique : REDEFINE 1 a montré que CagriSema entraîne une baisse moyenne du poids supérieure à celle du sémaglutide 2,4 mg (15 à 17 % dans STEP 1) et égale ou dépasse la perte de poids à 72 semaines obtenue avec le tirzépatide 15 mg (20,9 % dans SURMOUNT-1).
Le programme mondial REDEFINE (REDEFINE 2, 3, 4)
Le programme clinique de Novo Nordisk continue d’évaluer CagriSema dans plusieurs indications :
- REDEFINE 2 (NCT05394519) : évalue CagriSema sur 68 semaines chez des adultes en surpoids ou obésité atteints de diabète de type 2.
- REDEFINE 3 (NCT05669755) : un grand essai d’événements cardiovasculaires (CVOT) évaluant la réduction des MACE chez plus de 7 000 patients atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse avérée.
- REDEFINE 4 (NCT06131424) : un essai de comparaison directe entre CagriSema et le tirzépatide 15 mg chez des adultes en situation d’obésité, qui fournira des données comparatives définitives.
CagriSema face au tirzépatide et au rétatrutide
CagriSema compte parmi les principaux traitements métaboliques multirécepteurs :
| Caractéristique | CagriSema (NDA en cours d’examen) | Tirzépatide (Mounjaro / Zepbound) | Rétatrutide (phase 3 en cours) |
|---|---|---|---|
| Cibles | Amyline / calcitonine + GLP-1 | GIP + GLP-1 | GIP + GLP-1 + glucagon |
| Type de molécule | Deux peptides co-formulés | Peptide unique double agoniste | Peptide unique triple agoniste |
| Fréquence d’administration | Une fois par semaine | Une fois par semaine | Une fois par semaine |
| Perte de poids en phase 3 | 22,7 % (REDEFINE 1, 68 sem.) | 20,9 % (SURMOUNT-1, 72 sem.) | 28,3 % (TRIUMPH-1, 68 sem.) |
| Statut réglementaire (sept. 2026) | NDA en cours d’examen par la FDA (décision au 4e trim. 2026) | Approuvé (États-Unis, Royaume-Uni, UE) | Expérimental (phase 3 ; NDA prévue en 2027) |
Sécurité, effets indésirables et tolérance
Le profil de sécurité de CagriSema dans les essais de phase 3 est resté cohérent avec les effets digestifs connus de la classe :
- Effets digestifs : nausées, constipation, diarrhée et vomissements ont été les effets indésirables les plus fréquents, rapportés par environ 65 % des participants sous CagriSema contre 30 % sous placebo.
- Sévérité et moment : plus de 90 % des effets digestifs étaient légers à modérés et survenaient surtout pendant les 16 premières semaines d’augmentation de dose.
- Arrêts de traitement : les arrêts pour effets indésirables ont concerné environ 7 à 9 % des participants, un taux comparable aux 6,7 % observés dans les essais de phase 3 du tirzépatide.
- Hypoglycémie : faible incidence chez les personnes non diabétiques ; aucun épisode grave inattendu.
Calendrier réglementaire et disponibilité prévue
- Situation actuelle (septembre 2026) : CagriSema est un produit expérimental en cours d’examen réglementaire. Novo Nordisk a finalisé le dépôt de sa New Drug Application (NDA) auprès de la FDA en décembre 2025.
- Décision attendue de la FDA : une décision de la FDA est attendue au quatrième trimestre 2026.
- Demandes en Europe et au Royaume-Uni : des demandes d’autorisation de mise sur le marché ont été déposées auprès de la MHRA britannique et de l’Agence européenne des médicaments (EMA) début 2026, avec de possibles approbations attendues en 2027.
- Classement commercial : une fois approuvé, CagriSema sera classé comme médicament soumis à prescription, administré au moyen de stylos préremplis sous-cutanés hebdomadaires.
Questions fréquentes
CagriSema est-il déjà approuvé ?
En septembre 2026, CagriSema n’est pas encore approuvé. Novo Nordisk a déposé une NDA auprès de la FDA et une décision est attendue au quatrième trimestre 2026. Les dossiers déposés auprès de la MHRA britannique et de l’EMA sont également en cours d’examen.
Comment CagriSema se compare-t-il à Mounjaro ?
Dans les essais de phase 3, CagriSema a permis une perte de poids moyenne de 22,7 % à 68 semaines dans REDEFINE 1, légèrement supérieure aux 20,9 % obtenus avec le tirzépatide dans SURMOUNT-1. L’essai de comparaison directe REDEFINE 4, en cours, compare les deux médicaments pour établir la non-infériorité ou la supériorité clinique.
Peut-on prendre le cagrilintide et le sémaglutide séparément ?
Non. Le cagrilintide seul est un médicament expérimental non commercialisé. CagriSema est formulé en un stylo unique à dose fixe, conçu pour la stabilité chimique de l’association.
À lire aussi : Le rétatrutide expliqué : mécanisme, recherche clinique et situation actuelle · Orforglipron (Foundayo) : données cliniques, essais de phase 3 et approbation FDA · GLP-1 vs GIP : comment agissent le sémaglutide et le tirzépatide · Sémaglutide vs tirzépatide : comprendre les différences
Références scientifiques
- Novo Nordisk. Novo Nordisk successfully completes Phase 3 REDEFINE 1 trial with CagriSema in adults with overweight or obesity. Company Announcement; December 20, 2024.
- Frias JP, et al. Efficacy and safety of co-administered once-weekly cagrilintide 2.4 mg with semaglutide 2.4 mg in people with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, phase 2 trial. The Lancet. 2023;402(10403):720-730. PubMed PMID: 37385277
- Enebo LB, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide 2.4 mg for weight management: a phase 1b trial. The Lancet. 2021;397(10286):1736-1748. PubMed PMID: 33901419
- ClinicalTrials.gov. A Research Study Looking at How Well CagriSema Works in People With Overweight or Obesity (REDEFINE 1). Identifier: NCT05567796; Completed 2024.
- US Food and Drug Administration (FDA). New Drug Application Submissions in Metabolic Medicine: CagriSema Review Tracker. September 2026.
Cet article est fourni à titre éducatif et ne constitue pas un conseil thérapeutique personnalisé. Les décisions de traitement dépendent de la situation de chacun et d’une évaluation professionnelle.
