Undécanoate de testostérone : voie orale (Jatenzo) ou injections (Nebido)

Le traitement substitutif par testostérone (TST) est le traitement médical de référence de l’hypogonadisme masculin, une affection où la production de testostérone endogène est insuffisante, avec fatigue, baisse de la libido, troubles de l’érection, humeur dépressive, sarcopénie et perte de densité minérale osseuse.

Le traitement par testostérone s’est longtemps heurté à des obstacles pharmacologiques. Avalée, la testostérone native subit un effet de premier passage hépatique quasi complet, ce qui rend la voie orale inefficace, et les premières formes orales de synthèse 17-α-alkylées (comme la méthyltestostérone) étaient connues pour provoquer des péliose hépatiques graves et des insuffisances hépatiques. Les esters injectables à chaîne courte (propionate, cypionate et énanthate de testostérone) imposaient des injections hebdomadaires ou bimensuelles et entraînaient des pics et des chutes hormonales brutaux, peu physiologiques, en « montagnes russes ».

L’undécanoate de testostérone (UT) a changé la donne. En estérifiant la testostérone avec une chaîne d’acide gras aliphatique à 11 carbones, les chercheurs ont obtenu une prodrogue très lipophile permettant deux modes d’administration distincts :

Dépôt intramusculaire à action prolongée (Nebido / Aveed) : assure des concentrations sériques de testostérone stables et physiologiques pendant 10 à 14 semaines par injection.
Formes orales modernes (Jatenzo / Tlando) : absorbées par le système lymphatique intestinal, elles contournent entièrement la veine porte et le premier passage hépatique, sans toxicité pour le foie.

Cet article examine la pharmacocinétique des deux formes, les résultats de sécurité de l’essai cardiovasculaire TRAVERSE (plus de 5 000 patients), les risques hématologiques (érythrocytose/polyglobulie) et les recommandations internationales de prescription.

À retenir

Le principe de l’estérification : estérifier la testostérone en position 17-β par l’acide undécanoïque transforme le stéroïde en une molécule très hydrophobe, facilement soluble dans les huiles vectrices (huile de ricin) et les micelles lipidiques.
Dépôt intramusculaire (Nebido / Aveed) : injection fessière profonde de grand volume (4 ml / 1 000 mg). Après un intervalle de charge initial de 6 semaines, les injections d’entretien n’ont lieu qu’une fois toutes les 10 à 14 semaines, sans les pics et creux irréguliers des injections hebdomadaires de cypionate ou d’énanthate.
La percée de la voie orale lymphatique (Jatenzo) : formulé en système auto-émulsionnant (SEDDS). En présence de graisses alimentaires, l’undécanoate de testostérone est incorporé aux chylomicrons dans l’entérocyte puis transporté directement vers le canal thoracique ; il rejoint la circulation générale par la veine sous-clavière, sans destruction hépatique de premier passage.
Sécurité cardiovasculaire (essai TRAVERSE) : l’essai de référence publié dans le NEJM en 2023, mené chez 5 246 hommes hypogonadiques à haut risque cardiovasculaire, a montré que la testostérone à doses physiologiques est non inférieure au placebo pour les événements cardiovasculaires majeurs (MACE), mettant fin à des décennies de controverse sur le risque d’infarctus et d’AVC.
Surveillance obligatoire de l’hématocrite : l’élévation de l’hématocrite (érythrocytose / polyglobulie) est l’effet indésirable limitant la dose le plus fréquent du TST. Un hématocrite supérieur à 54 % impose de réduire la dose, d’espacer les injections ou de pratiquer une saignée thérapeutique pour limiter l’hyperviscosité sanguine et le risque de thrombose.

Pharmacologie : la chaîne ester à 11 carbones

La testostérone native non estérifiée a une demi-vie biologique très courte dans la circulation (environ 10 à 20 minutes). Absorbée par le tube digestif vers les veines mésentériques, elle gagne directement la circulation porte du foie, où les hydroxystéroïde déshydrogénases et les UDP-glucuronosyltransférases hépatiques inactivent plus de 98 % de la dose au premier passage.

                    Native Testosterone vs Testosterone Undecanoate
                                         │
        ┌────────────────────────────────┴────────────────────────────────┐
        ▼                                                                 ▼
Native Testosterone (Oral)                                Testosterone Undecanoate
• Absorbed into mesenteric portal vein                   • 11-carbon aliphatic ester chain
• 98% destroyed by hepatic first-pass                    • Highly lipophilic ($LogP > 6.0$)
• Negligible systemic bioavailability                   • Dissolves in lipid vehicle / chylomicrons
• Ineffective for oral therapy                           • Enables deep tissue depot & lymphatic entry

Pour prolonger son activité biologique, les chimistes estérifient le groupe hydroxyle en 17-β :

Undécanoate de testostérone (UT) : comporte une chaîne aliphatique de 11 atomes de carbone (C₃₀H₄₈O₃, masse moléculaire 456,7 g/mol).
Activation de la prodrogue : la chaîne ester elle-même n’a aucune activité androgénique ; elle ne peut pas se lier aux récepteurs des androgènes humains.
Dans l’organisme, des estérases endogènes non spécifiques et ubiquitaires du plasma, des globules rouges et des tissus périphériques coupent progressivement la liaison ester et libèrent une testostérone bio-identique, biologiquement active et moléculairement identique à la testostérone humaine.

Dépôt intramusculaire (Nebido / Aveed) : le schéma de 10 à 14 semaines

En forme injectable, l’undécanoate de testostérone est formulé à forte concentration (250 mg/ml) dans de l’huile de ricin raffinée, avec du benzoate de benzyle comme co-solvant :

1. Le mécanisme de dépôt

Administré en injection intramusculaire de 4 ml contenant 1 000 mg d’undécanoate de testostérone, profondément dans le muscle fessier (ventro-fessier ou dorso-fessier).
La formulation à l’huile de ricin étant très visqueuse et hydrophobe, un dépôt intramusculaire important se forme. Le médicament passe lentement du dépôt lipidique au liquide interstitiel pendant des mois, avec une demi-vie d’élimination terminale de 33 à 34 jours.

2. Le schéma d’administration standard :

Pour éviter des taux infrathérapeutiques les premiers mois, une dose de charge est indispensable :

Injection 1 (jour 0) : 1 000 mg IM.
Injection 2 (semaine 6, dose de charge) : 1 000 mg IM à 6 semaines.
Injections d’entretien : 1 000 mg IM toutes les 10 à 14 semaines (en général toutes les 12), ajustées selon la testostérone totale sérique résiduelle mesurée juste avant l’injection suivante.

Calendrier des injections intramusculaires :
[Jour 0] 1 000 mg ──> [Semaine 6] 1 000 mg (charge) ──> [Semaine 18] 1 000 mg ──> Toutes les 10-14 semaines

Avantage clinique : supprime les injections fréquentes, les variations d’humeur et l’instabilité émotionnelle liées aux injections hebdomadaires d’énanthate ou de cypionate de testostérone.

Undécanoate de testostérone oral : mécanismes d’absorption lymphatique

Pendant des décennies, une testostérone orale non hépatotoxique a semblé impossible. Les formes orales auto-émulsionnantes d’undécanoate de testostérone (Jatenzo, Tlando) ont résolu le problème en ciblant le système lymphatique intestinal :

Comment l’absorption lymphatique évite le foie :

Le rôle des graisses alimentaires : les gélules d’UT oral contiennent le principe actif dissous dans un vecteur lipidique spécifique. Le médicament doit être pris avec un repas contenant au moins 15 à 30 grammes de graisses.
Incorporation dans les micelles : les lipases pancréatiques digèrent les triglycérides alimentaires en acides gras libres et monoglycérides, qui forment dans l’intestin des micelles lipidiques mixtes intégrant les molécules d’UT, très lipophiles.
Assemblage en chylomicrons : dans l’entérocyte, les lipides digérés et l’undécanoate de testostérone intact sont assemblés en chylomicrons.
Transport par le canal thoracique : trop volumineux pour franchir les fenestrations des capillaires portes, les chylomicrons sont libérés dans les chylifères (vaisseaux lymphatiques) intestinaux.
Drainage systémique : la lymphe remonte par le canal thoracique et rejoint la circulation générale à la jonction des veines jugulaire interne et sous-clavière gauches, en contournant entièrement la veine porte et le premier passage hépatique.

Comparaison pharmacocinétique : dépôt, voie orale et esters courts

Paramètre	Esters courts (énanthate / cypionate)	Dépôt injectable (Nebido / Aveed)	UT oral (Jatenzo)
Fréquence d’administration	Tous les 7 à 14 jours	Une fois toutes les 10 à 14 semaines	Deux fois par jour au cours des repas
Voie	Intramusculaire ou sous-cutanée	Intramusculaire fessière profonde	Gélule orale
Demi-vie (t_1/2)	4,5 à 8 jours	~33 à 34 jours	~4 à 5 heures (élimination systémique)
Profil plasmatique	Pics supraphysiologiques élevés, creux bas	Plateau physiologique régulier et stable	Pic à ~4 h ; imite le rythme circadien
Volume injecté	0,5 ml à 1,0 ml	4,0 ml (grand volume, injection lente)	Aucune
Risque de micro-embolie pulmonaire huileuse (POME)	Négligeable	Rare (~1 % avec Aveed, toux pendant l’injection)	Nul
Dépendance aux repas	Aucune	Aucune	Nécessite impérativement des graisses alimentaires

Données cardiovasculaires : ce qu’a démontré l’essai TRAVERSE

Pendant plus de dix ans, le traitement par testostérone a été entaché par des études observationnelles contradictoires évoquant un risque accru d’infarctus et d’AVC, ce qui a conduit la FDA américaine à imposer en 2015 des mises en garde cardiovasculaires pour toute la classe.

La réponse définitive est venue en juillet 2023 avec la publication de l’essai TRAVERSE dans le New England Journal of Medicine :

Schéma : essai multicentrique, randomisé, en double aveugle contre placebo, mené chez 5 246 hommes de 45 à 80 ans présentant un hypogonadisme documenté (deux dosages matinaux à jeun de testostérone totale <300 ng/dl) et une maladie cardiovasculaire avérée ou un risque cardiovasculaire élevé.
Durée : suivi médian de 33 mois.
Critère principal : première survenue d’un composant d’un événement cardiovasculaire majeur (MACE) : décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel ou AVC non mortel.

Résultats de l’essai TRAVERSE	Groupe testostérone (N=2 601)	Groupe placebo (N=2 604)	Hazard ratio (IC 95 %)
Critère composite MACE principal	182 patients (7,0 %)	190 patients (7,3 %)	0,96 (0,78–1,17) (non-infériorité)
Décès cardiovasculaire	81 patients (3,1 %)	86 patients (3,3 %)	0.94 (0.69–1.28)
Infarctus du myocarde non mortel	68 patients (2,6 %)	75 patients (2,9 %)	0.90 (0.65–1.26)
AVC non mortel	46 patients (1,8 %)	39 patients (1,5 %)	1.18 (0.77–1.81)

Le verdict de TRAVERSE : ramener la testostérone dans les valeurs physiologiques normales chez l’homme hypogonadique n’augmente pas le risque d’événements cardiovasculaires majeurs. L’essai a montré que le TST physiologique, correctement surveillé, est sûr sur le plan cardiovasculaire.

Effets indésirables, polyglobulie et surveillance de la prostate

Sûr lorsqu’il est correctement prescrit, l’undécanoate de testostérone impose néanmoins une surveillance importante :

1. Érythrocytose secondaire (hématocrite élevé)

La testostérone stimule directement la sécrétion rénale d’érythropoïétine (EPO) et diminue l’hepcidine, ce qui augmente l’absorption intestinale du fer et accélère l’érythropoïèse médullaire :

Seuils de sécurité de l’hématocrite (Ht) : l’hématocrite normal de l’homme adulte est de 40 à 50 %.
Seuils d’action : au-delà de 52 %, on envisage d’espacer les injections. Au-delà de 54 %, le traitement doit être suspendu ou la dose réduite, et une saignée thérapeutique peut être nécessaire pour prévenir l’hyperviscosité sanguine et la thromboembolie secondaire.

2. Santé de la prostate (surveillance du PSA)

Le consensus urologique actuel (par exemple le modèle de saturation des récepteurs aux androgènes de Morgentaler) confirme que la testostérone ne provoque pas de cancer de la prostate de novo. Les androgènes peuvent toutefois stimuler des clones malins hormonosensibles préexistants.

Surveillance : le dosage de l’antigène prostatique spécifique (PSA) et le toucher rectal sont obligatoires au départ, à 3–6 mois, puis chaque année. Une hausse confirmée du PSA >1,4 ng/ml en 12 mois justifie un avis urologique.

3. Suppression de la spermatogenèse et fertilité

La testostérone exogène freine par rétrocontrôle négatif la sécrétion hypophysaire de gonadotrophines (LH et FSH), ce qui arrête la synthèse intratesticulaire de testostérone et la spermatogenèse :

Mise en garde sur la fertilité : le TST provoque une oligospermie sévère ou une azoospermie chez plus de 90 % des hommes en 6 mois. Il est contre-indiqué chez les hommes ayant un projet de paternité. La préservation de la fertilité passe par d’autres traitements (gonadotrophine chorionique humaine, hCG, ou modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes, SERM).

Autorisations internationales et réglementation des substances contrôlées

La disponibilité et les noms commerciaux de l’undécanoate de testostérone varient selon les pays :

Royaume-Uni et Europe : commercialisé sous le nom de Nebido (Bayer / Grünenthal). C’est le TST injectable de première intention de référence au NHS et en urologie privée européenne. Au Royaume-Uni, il est classé substance contrôlée de classe C / Schedule 4.
États-Unis : commercialisé sous le nom d’Aveed (Endo Pharmaceuticals). Aux États-Unis, Aveed porte un avertissement encadré et est distribué dans le cadre d’un programme REMS en raison du risque de micro-embolie pulmonaire huileuse (POME) si l’huile de ricin pénètre accidentellement dans une veine. L’undécanoate de testostérone oral est autorisé par la FDA sous les noms Jatenzo et Tlando. Classé substance contrôlée de l’annexe III (DEA).
Position de NovaMeds : l’undécanoate de testostérone figure au catalogue comme médicament sur ordonnance, soumis à une évaluation endocrinologique rigoureuse, à la confirmation de l’hypogonadisme et au respect de la législation nationale sur les substances contrôlées.

Questions fréquentes

Peut-on passer directement du Sustanon ou de l’énanthate hebdomadaire au Nebido ?

Oui. Le passage des esters à action courte à l’undécanoate de testostérone est courant. Le schéma standard consiste à faire la première injection de 1 000 mg de Nebido le jour où l’injection courte suivante était prévue, puis la dose de charge obligatoire à 6 semaines, avant le cycle d’entretien de 12 semaines.

Pourquoi l’injection de Nebido se fait-elle si lentement ?

Nebido est une injection de 4 ml d’huile de ricin épaisse et très visqueuse. Les recommandations imposent une injection très lente (sur 2 minutes complètes), profondément dans le muscle fessier. Une injection rapide provoque une forte douleur musculaire locale, un traumatisme tissulaire et augmente le risque théorique de micro-embolie pulmonaire huileuse (POME), responsable d’une toux et de vertiges passagers.

Le Jatenzo oral abîme-t-il le foie comme les anciens comprimés de testostérone ?

Non. Les anciens stéroïdes oraux 17-α-alkylés (comme la méthyltestostérone) étaient toxiques car le groupe 17-alkyle surchargeait les hépatocytes. L’undécanoate de testostérone n’est pas 17-alkylé : c’est une testostérone bio-identique estérifiée qui évite le foie grâce à l’absorption lymphatique. Dans de vastes essais de phase 3, Jatenzo n’a provoqué aucun cas d’atteinte hépatique, d’ictère ou de péliose hépatique.

Références scientifiques

Lincoff AM, et al. Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy (The TRAVERSE Trial). New England Journal of Medicine. 2023;389(2):107-117. PubMed PMID: 37326322
Bhasin S, et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2018;103(5):1715-1744. PubMed PMID: 29562364
Morgentaler A, et al. Testosterone and Cardiovascular Disease—The Controversy and the Evidence. Mayo Clinic Proceedings. 2015;90(7):939-951. PubMed PMID: 26071400
Electronic Medicines Compendium (emc). Nebido 1000 mg/4 ml, solution for injection: Summary of Product Characteristics (SmPC). UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA); Updated 2024.
Swerdloff RS, et al. Oral Testosterone Undecanoate with a Self-Emulsifying Drug Delivery System (Jatenzo) for Hypogonadal Men. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2020;105(8):2515-2531. PubMed PMID: 32369562

Cet article est fourni à titre éducatif et ne constitue pas un conseil thérapeutique personnalisé. Les décisions de traitement dépendent de la situation de chacun et d’une évaluation professionnelle.