Mysimba (naltrexone/bupropion) : données cliniques, mécanisme et sécurité

Si les incrétinomimétiques modernes (agonistes des récepteurs du GLP-1 et du GIP) agissent surtout sur le transit digestif et les voies endocriniennes du métabolisme, l’obésité est aussi largement entretenue par des mécanismes neurologiques et neurochimiques centraux. Le système de récompense hédonique du cerveau prend souvent le dessus sur les signaux énergétiques homéostatiques et pousse aux envies compulsives d’aliments très caloriques.

Mysimba (commercialisé sous le nom de Contrave aux États-Unis) est une association à doses fixes de deux médicaments bien connus du système nerveux central :

Chlorhydrate de naltrexone (8 mg) : un antagoniste des récepteurs opioïdes utilisé traditionnellement dans la dépendance aux opioïdes et à l’alcool.
Chlorhydrate de bupropion (90 mg) : un antidépresseur de la famille des aminocétones, également utilisé dans le sevrage tabagique, qui agit comme inhibiteur faible de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine (IRND).

Autorisé par l’Agence européenne des médicaments (EMA), la MHRA britannique et la FDA américaine, Mysimba est une option orale unique, non incrétinique, qui cible spécifiquement la régulation de l’appétit et les envies alimentaires liées à la récompense.

Cette revue examine la synergie neurobiologique naltrexone/bupropion, les données des essais du programme COR, le schéma obligatoire de titration et les contre-indications liées au risque cardiovasculaire et convulsif.

À retenir

Synergie neurochimique centrale : le bupropion stimule les neurones à pro-opiomélanocortine (POMC) de l’hypothalamus pour favoriser la satiété, mais cet effet est normalement freiné par une boucle de rétrocontrôle négatif opioïde auto-inhibitrice. La naltrexone bloque cette boucle et permet une activation durable des neurones POMC, tout en atténuant les envies liées à la dopamine dans le système de récompense mésolimbique.
Perte de poids dans les essais : dans le programme pivot de phase 3 Contrave Obesity Research (COR), les participants sous dose complète (32 mg de naltrexone / 360 mg de bupropion par jour) ont perdu en moyenne 6,1 à 8,1 % de leur poids à 56 semaines, contre 1,3 à 2,4 % sous placebo.
La « règle d’arrêt à 16 semaines » : les informations de prescription européennes et britanniques imposent d’arrêter le traitement si le patient n’a pas perdu au moins 5 % de son poids initial après 16 semaines (4 semaines de titration et 12 à pleine dose).
Risque convulsif et tension artérielle : le bupropion abaissant le seuil épileptogène, Mysimba est strictement contre-indiqué en cas d’antécédents de convulsions, de troubles du comportement alimentaire (boulimie, anorexie) ou de sevrage aigu en alcool ou en benzodiazépines. Il peut aussi augmenter la tension et la fréquence cardiaque : une surveillance cardiovasculaire initiale puis régulière est nécessaire.
Contre-indication avec les opioïdes : la naltrexone bloque totalement les récepteurs opioïdes. Mysimba ne peut pas être utilisé chez les patients sous antalgiques opioïdes (codéine, tramadol, morphine) ni en cas de sevrage aigu en opioïdes.

Neurobiologie : l’hypothalamus et le système de récompense

Mysimba agit simultanément sur deux régions anatomiques distinctes du système nerveux central :

               Mécanismes centraux de Mysimba
                             │
         ┌───────────────────┴───────────────────┐
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Hypothalamus (noyau arqué)              Circuit dopaminergique mésolimbique
• Le bupropion stimule les neurones POMC • Module l’aire tegmentale ventrale (ATV)
• L’alpha-MSH active les récepteurs MC4R • Atténue le renforcement dopaminergique de la nourriture
• La naltrexone bloque le rétrocontrôle   • Réduit les envies hédoniques (« bruit alimentaire »)
  négatif opioïde de la bêta-endorphine

1. La voie homéostatique (hypothalamus)

Dans le noyau arqué de l’hypothalamus, le bupropion augmente l’activité des neurones POMC (pro-opiomélanocortine). Une fois activés, ils libèrent l’hormone mélanotrope alpha (α-MSH), qui se lie aux récepteurs de la mélanocortine 4 (MC4R) du noyau paraventriculaire et déclenche un signal qui augmente la dépense énergétique et réduit la faim.

2. La voie hédonique (circuit de récompense mésolimbique)

Le plaisir et les envies liés aux aliments très appétissants et caloriques (sucres, graisses) dépendent de la libération de dopamine dans le noyau accumbens par des projections de l’aire tegmentale ventrale (ATV). Le bupropion inhibe la recapture de la dopamine et de la noradrénaline, tandis que la naltrexone bloque les récepteurs opioïdes mu qui amplifient normalement la libération de dopamine. Ensemble, ils réduisent l’envie émotionnelle et compulsive de manger face au stress ou aux stimuli visuels.

Pourquoi aucun des deux médicaments ne fait maigrir seul

L’intérêt d’associer naltrexone et bupropion est de surmonter un rétrocontrôle négatif neurochimique endogène :

lorsque le bupropion active les neurones POMC, il ne libère pas seulement de l’α-MSH : la POMC est une grosse prohormone clivée en α-MSH et en bêta-endorphine (un peptide opioïde endogène) ;

la bêta-endorphine se lie aux récepteurs opioïdes mu inhibiteurs des neurones POMC mêmes qui l’ont produite ;
cela crée une boucle immédiate de rétrocontrôle négatif auto-inhibitrice : la bêta-endorphine éteint l’activité des neurones POMC et émousse rapidement l’effet coupe-faim du bupropion.

La solution de la naltrexone : la naltrexone est un antagoniste opioïde pur. En occupant et en bloquant le récepteur mu, elle empêche la bêta-endorphine d’éteindre les neurones POMC. Le bupropion peut alors stimuler en continu la libération d’α-MSH et réduire durablement l’appétit, ce qu’aucun des deux médicaments ne parvient à faire seul.

Le programme d’essais de phase 3 COR

L’efficacité clinique de la naltrexone/bupropion à libération prolongée (NB) a été évaluée dans quatre grands essais de phase 3 multicentriques, randomisés, en double aveugle et contre placebo, le programme Contrave Obesity Research (COR), avec plus de 4 500 patients :

Essai	Population	Durée	Perte de poids moyenne (NB 32/360)	Perte de poids moyenne (placebo)	Différence nette liée au médicament
COR-I	Adultes obèses ou en surpoids	56 semaines	-6,1 % (-6,2 kg)	-1,3 % (-1,4 kg)	-4.8%
COR-II	Adultes obèses ou en surpoids	56 semaines	-6,4 % (-6,6 kg)	-1,2 % (-1,3 kg)	-5.2%
COR-BMOD	NB + modification intensive du comportement	56 semaines	-9,3 % (-10,0 kg)	-5,1 % (-5,5 kg)	-4.2%
COR-Diabetes	Surpoids ou obésité avec diabète de type 2	56 semaines	-5,0 % (-5,4 kg)	-1,8 % (-1,9 kg)	-3.2%

Principaux résultats d’efficacité :

Réponse par catégorie : dans COR-I, 48 % des participants sous naltrexone/bupropion ont perdu au moins 5 % de leur poids à 56 semaines, une perte cliniquement significative (contre 16 % sous placebo), et 25 % au moins 10 % (contre 7 % sous placebo).
Maîtrise des envies : les questionnaires standardisés sur les envies alimentaires (FCQ) ont confirmé une baisse nette de l’intensité et de la fréquence des envies, une meilleure capacité à résister aux aliments riches en glucides et moins d’accès hyperphagiques.
Marqueurs cardiométaboliques : le traitement a été associé à une baisse notable des triglycérides (-14 %), une hausse du HDL-cholestérol (+8 %) et une baisse significative de l’insuline à jeun et de l’HbA1c (dans COR-Diabetes, l’HbA1c a baissé de 0,6 % de plus que sous placebo).

Posologie et protocole de titration sur 4 semaines

Mysimba se présente sous forme de comprimés à libération prolongée contenant 8 mg de chlorhydrate de naltrexone et 90 mg de chlorhydrate de bupropion.

Pour limiter les nausées du début et le risque de convulsions, un schéma obligatoire d’augmentation de dose sur 4 semaines doit être respecté :

Semaine de traitement	Prise du matin	Prise du soir	Comprimés par jour	Dose active totale par jour
Semaine 1	1 comprimé	Aucune	1 comprimé	8 mg / 90 mg
Semaine 2	1 comprimé	1 comprimé	2 comprimés	16 mg / 180 mg
Semaine 3	2 comprimés	1 comprimé	3 comprimés	24 mg / 270 mg
À partir de la semaine 4	2 comprimés	2 comprimés	4 comprimés (dose complète)	32 mg / 360 mg

Règles de prise :

Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau et jamais coupés, écrasés ou mâchés : abîmer la matrice à libération prolongée peut libérer brutalement le médicament, provoquer une toxicité et augmenter le risque de convulsions.
Il est préférable de les prendre avec de la nourriture, mais pas avec un repas riche en graisses, qui peut augmenter jusqu’à 80 % l’exposition au bupropion et à la naltrexone et le risque d’effets indésirables.

L’évaluation de l’efficacité à 16 semaines (règle d’arrêt)

La MHRA britannique comme l’EMA européenne imposent une évaluation obligatoire de l’efficacité à 16 semaines :

Début (semaine 0) ──> 4 semaines de titration ──> 12 semaines à pleine dose (semaine 16)
                                                        │
                              ┌─────────────────────────┴─────────────────────────┐
                              ▼                                                   ▼
                    Perte de poids ≥ 5 %                               Perte de poids < 5 %
               [ Poursuivre le traitement ]                          [ Arrêter le traitement ]

Si le patient n’a pas perdu au moins 5 % de son poids initial à la semaine 16, Mysimba doit être arrêté.
Les essais montrent que les patients qui n’ont pas perdu 5 % à la semaine 16 ont très peu de chances d’obtenir un bénéfice clinique durable : on évite ainsi une exposition et un coût inutiles.

Effets indésirables et tolérance

Le profil global d’effets indésirables est dominé par des effets légers à modérés et passagers :

Nausées : l’effet indésirable le plus fréquent, chez 32,5 % des patients (contre 6,7 % sous placebo). Elles surviennent surtout au début de la titration et disparaissent en quelques semaines.
Constipation : chez 19,2 % des patients.
Maux de tête : chez 17,6 % des patients.
Vomissements, vertiges, insomnie et bouche sèche : chez 7 à 10 % des participants.
Arrêts de traitement : environ 19 à 24 % des participants ont arrêté en raison d’effets indésirables (surtout nausées, maux de tête et insomnie), contre 10 % sous placebo.

Contre-indications et mises en garde

En raison des propriétés pharmacologiques du bupropion et de la naltrexone, Mysimba comporte d’importantes contre-indications :

1. Risque convulsif

Le bupropion abaisse le seuil épileptogène de façon dose-dépendante. Dans les essais cliniques de Mysimba, des convulsions sont survenues chez environ 0,1 % des patients (1 sur 1 000).

Contre-indications : épilepsie non contrôlée, diagnostic actuel ou ancien de boulimie ou d’anorexie mentale (en raison des troubles électrolytiques) et sevrage aigu en alcool, benzodiazépines ou barbituriques.

2. Mises en garde cardiovasculaires et tensionnelles

Le bupropion augmente la neurotransmission noradrénergique, ce qui peut accélérer la fréquence cardiaque au repos (+1 à +3 bpm) et élever transitoirement la tension systolique et diastolique (+1 à +2 mmHg).

Contre-indication : hypertension sévère ou non contrôlée (par exemple systolique ≥140 mmHg ou diastolique ≥90 mmHg malgré le traitement).
Surveillance : la tension et la fréquence cardiaque doivent être mesurées avant le début du traitement puis toutes les 4 à 8 semaines pendant la titration.

3. Traitement opioïde associé

La naltrexone étant un puissant antagoniste des récepteurs opioïdes :

Mysimba est strictement contre-indiqué chez les patients sous opioïdes au long cours, sous traitement agoniste opioïde (méthadone, buprénorphine) ou en sevrage aigu d’opioïdes.
La naltrexone déclenche un sevrage opioïde aigu et sévère et rend les antalgiques opioïdes totalement inefficaces en urgence. Le traitement doit être interrompu au moins 7 à 10 jours avant une chirurgie programmée nécessitant une analgésie opioïde.

4. Mises en garde neuropsychiatriques

Aux États-Unis, le bupropion porte un avertissement encadré sur les idées suicidaires et la dépression chez le jeune adulte (moins de 25 ans). L’apparition d’idées suicidaires, d’agitation ou de symptômes dépressifs impose un arrêt immédiat. Mysimba ne doit jamais être associé aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO ; délai de 14 jours nécessaire).

Place en clinique : Mysimba ou médicaments GLP-1

Caractéristique	Mysimba (naltrexone/bupropion)	Wegovy (sémaglutide 2,4 mg)
Cible principale	Voies centrales : POMC hypothalamiques et récompense	Récepteurs du GLP-1 systémiques (intestin, nerf vague, hypothalamus)
Administration	Comprimés oraux deux fois par jour	Injection sous-cutanée une fois par semaine
Perte de poids moyenne	~6 à 8 % à 56 semaines	~15 à 17 % à 68 semaines
Profil de patient	Mangeurs émotionnels, envies compulsives, peur des aiguilles	Obésité sévère (IMC ≥35), DT2, risque métabolique élevé
Digestif	Moins de nausées que les GLP-1, pas de gastroparésie	Ralentissement gastrique, nausées et constipation fréquents
Coût / disponibilité	Médicament oral moins cher ; largement disponible	Coût plus élevé ; tensions d’approvisionnement récurrentes dans le monde

En résumé : Mysimba fait perdre environ moitié moins de poids que les incrétines injectables modernes (6–8 % contre 15–20 %). Mais pour les patients qui luttent surtout contre des envies compulsives, mangent sous le coup des émotions, veulent aussi arrêter de fumer, ont peur des aiguilles ou se heurtent à des obstacles financiers ou d’approvisionnement avec les GLP-1, il reste un outil précieux et étayé par les données dans la prise en charge médicale de l’obésité.

Questions fréquentes

Mysimba, c’est la même chose que Contrave ?

Oui. Mysimba est la marque déposée en Europe et au Royaume-Uni, Contrave celle des États-Unis et du Canada. Les deux contiennent la même formulation à libération prolongée de 8 mg de naltrexone et 90 mg de bupropion.

Puis-je boire de l’alcool sous Mysimba ?

L’alcool doit être limité au maximum, voire évité, sous Mysimba. Une consommation excessive ou, à l’inverse, un arrêt brutal chez un buveur régulier augmente nettement le risque de convulsions liées au bupropion. De plus, la naltrexone modifie la sensation d’ivresse et de récompense liée à l’alcool.

Puis-je prendre Mysimba si je souffre de dépression ?

Le bupropion étant un antidépresseur efficace, certaines personnes atteintes de dépression légère à modérée tolèrent bien Mysimba. Il ne peut toutefois pas être associé à d’autres médicaments contenant du bupropion (Wellbutrin, Zyban). L’association avec un ISRS nécessite une évaluation clinique, en raison de la compétition métabolique sur le CYP2D6 et du risque possible de syndrome sérotoninergique.

Références scientifiques

Greenway FL, et al. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2010;376(9741):595-605. PubMed PMID: 20673995
Apovian CM, et al. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and metabolic risk factors in overweight and obese subjects with type 2 diabetes (COR-Diabetes). Diabetes Care. 2013;36(12):4022-4029. PubMed PMID: 24041677
Billot L, et al. Efficacy and safety of naltrexone/bupropion combination in weight loss: systematic review and meta-analysis. Obesity Reviews. 2014;15(8):663-673.
Electronic Medicines Compendium (emc). Mysimba 8 mg/90 mg prolonged-release tablets: Summary of Product Characteristics (SmPC). UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA); Updated 2024.
US Food and Drug Administration (FDA). Contrave (naltrexone HCl and bupropion HCl) Extended-Release Tablets Prescribing Information. FDA Drug Approvals; Revised 2023.

Cet article est fourni à titre éducatif et ne constitue pas un conseil thérapeutique personnalisé. Les décisions de traitement dépendent de la situation de chacun et d’une évaluation professionnelle.