La terapia de reposición de testosterona (TRT) es el tratamiento médico establecido del hipogonadismo masculino, una afección con producción insuficiente de testosterona endógena que se acompaña de cansancio, pérdida de libido, disfunción eréctil, ánimo deprimido, sarcopenia y pérdida de densidad mineral ósea.
Históricamente, el tratamiento con testosterona tenía obstáculos farmacológicos. La testosterona nativa tomada por boca sufre un metabolismo hepático de primer paso casi completo, lo que hace ineficaz la vía oral, y los primeros preparados orales sintéticos 17-α-alquilados (como la metiltestosterona) eran conocidos por causar peliosis hepática grave e insuficiencia hepática. Los ésteres inyectables de cadena corta (propionato, cipionato y enantato de testosterona) exigían inyecciones semanales o quincenales y provocaban picos y caídas hormonales bruscos y poco fisiológicos, en «montaña rusa».
El undecanoato de testosterona (UT) cambió este panorama. Al esterificar la testosterona con una cadena de ácido graso alifático de 11 carbonos se obtuvo un profármaco muy lipófilo con dos vías de administración distintas:
- Depósito intramuscular de acción prolongada (Nebido / Aveed): mantiene concentraciones séricas de testosterona estables y fisiológicas durante 10 a 14 semanas con una sola inyección.
- Formulaciones orales modernas (Jatenzo / Tlando): se absorben por el sistema linfático intestinal, evitando por completo la vena porta y el primer paso hepático, sin toxicidad para el hígado.
Este artículo repasa la farmacocinética de ambos formatos, los resultados de seguridad del ensayo cardiovascular TRAVERSE con más de 5.000 pacientes, los riesgos hematológicos (eritrocitosis/policitemia) y las guías de prescripción internacionales.
Farmacología: la cadena éster de 11 carbonos
La testosterona nativa sin esterificar tiene una semivida biológica muy corta en la circulación humana (unos 10 a 20 minutos). Cuando se absorbe en el tubo digestivo hacia las venas mesentéricas, llega directamente a la circulación portal del hígado, donde las hidroxiesteroide deshidrogenasas y las UDP-glucuroniltransferasas hepáticas inactivan más del 98% de la dosis en el primer paso.
Native Testosterone vs Testosterone Undecanoate
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Native Testosterone (Oral) Testosterone Undecanoate
• Absorbed into mesenteric portal vein • 11-carbon aliphatic ester chain
• 98% destroyed by hepatic first-pass • Highly lipophilic ($LogP > 6.0$)
• Negligible systemic bioavailability • Dissolves in lipid vehicle / chylomicrons
• Ineffective for oral therapy • Enables deep tissue depot & lymphatic entry
Para prolongar su actividad biológica, los químicos esterifican el grupo hidroxilo en 17-β:
- Undecanoato de testosterona (UT): tiene una cadena alifática de 11 átomos de carbono (C30H48O3, peso molecular 456,7 g/mol).
- Activación del profármaco: la cadena éster en sí no tiene actividad androgénica; no puede unirse a los receptores androgénicos humanos.
- Ya en el organismo, esterasas endógenas inespecíficas y ubicuas del plasma, los glóbulos rojos y los tejidos periféricos rompen poco a poco el enlace éster y liberan testosterona bioidéntica, biológicamente activa y molecularmente idéntica a la humana.
Depósito intramuscular (Nebido / Aveed): la pauta de 10–14 semanas
En forma inyectable, el undecanoato de testosterona se formula a alta concentración (250 mg/ml) disuelto en aceite de ricino refinado, con benzoato de bencilo como codisolvente:
1. El mecanismo de depósito
- Se administra como inyección intramuscular de 4 ml con 1.000 mg de undecanoato de testosterona, en profundidad en el músculo glúteo (ventroglúteo o dorsoglúteo).
- Como la formulación en aceite de ricino es muy viscosa e hidrófoba, se forma un gran depósito intramuscular. El fármaco pasa lentamente del depósito lipídico al líquido intersticial durante meses, con una semivida de eliminación terminal de 33 a 34 días.
2. Pauta de administración habitual:
Para evitar niveles infraterapéuticos en los primeros meses, es obligatoria una dosis de carga:
- Inyección 1 (día 0): 1.000 mg IM.
- Inyección 2 (semana 6, dosis de carga): 1.000 mg IM a las 6 semanas.
- Inyecciones de mantenimiento: 1.000 mg IM cada 10 a 14 semanas (normalmente cada 12), ajustadas según la testosterona total sérica valle medida justo antes de la siguiente inyección.
Calendario de dosis intramusculares: [Día 0] 1.000 mg ──> [Semana 6] 1.000 mg (carga) ──> [Semana 18] 1.000 mg ──> Cada 10-14 semanas
Ventaja clínica: evita las inyecciones frecuentes, los cambios de humor y la inestabilidad emocional asociados a las inyecciones semanales de enantato o cipionato de testosterona.
Undecanoato de testosterona oral: mecanismos de absorción linfática
Durante décadas se consideró imposible una testosterona oral sin daño hepático. Las formulaciones orales autoemulsionables de undecanoato de testosterona (Jatenzo, Tlando) lo resolvieron dirigiendo la absorción hacia el sistema linfático intestinal:
Cómo evita el hígado la absorción linfática:
- El papel de las grasas de la dieta: las cápsulas orales de UT contienen el principio activo disuelto en un vehículo lipídico especial. El medicamento debe tomarse con una comida que contenga al menos 15 a 30 gramos de grasa.
- Incorporación a micelas: las lipasas pancreáticas digieren los triglicéridos de la dieta en ácidos grasos libres y monoglicéridos, que forman en el intestino micelas lipídicas mixtas donde se incorporan las moléculas de UT, muy lipófilas.
- Empaquetado en quilomicrones: dentro del enterocito, los lípidos digeridos y el undecanoato de testosterona intacto se empaquetan en quilomicrones.
- Transporte por el conducto torácico: como los quilomicrones son demasiado grandes para atravesar las fenestraciones de los capilares portales, se liberan a los vasos quilíferos (linfáticos) intestinales.
- Drenaje sistémico: la linfa asciende por el conducto torácico y desemboca en la circulación sistémica en la unión de las venas yugular interna y subclavia izquierdas, evitando por completo la vena porta y el primer paso hepático.
Comparación farmacocinética: depósito, oral y ésteres cortos
| Parámetro | Ésteres cortos (enantato / cipionato) | Depósito inyectable (Nebido / Aveed) | UT oral (Jatenzo) |
|---|---|---|---|
| Frecuencia de administración | Cada 7 a 14 días | Una vez cada 10 a 14 semanas | Dos veces al día con las comidas |
| Vía | Intramuscular o subcutánea | Intramuscular glútea profunda | Cápsula oral |
| Semivida (t1/2) | 4,5 a 8 días | ~33 a 34 días | ~4 a 5 horas (eliminación sistémica) |
| Perfil plasmático | Picos suprafisiológicos altos, valles bajos | Meseta fisiológica estable y regular | Máximo a las ~4 h; imita el ritmo diurno |
| Volumen de inyección | 0,5 ml a 1,0 ml | 4,0 ml (gran volumen, inyección lenta) | Ninguna |
| Riesgo de microembolia pulmonar oleosa (POME) | Insignificante | Raro (~1% con Aveed, tos durante la inyección) | Nulo |
| Dependencia de la comida | Ninguna | Ninguna | Requiere obligatoriamente grasa en la comida |
Evidencia cardiovascular: lo que demostró el ensayo TRAVERSE
Durante más de una década, la terapia con testosterona estuvo bajo la sombra de estudios observacionales contradictorios que sugerían un posible aumento del riesgo de infarto e ictus, lo que llevó a la FDA estadounidense a exigir en 2015 advertencias cardiovasculares para toda la clase.
La respuesta definitiva llegó en julio de 2023 con la publicación del ensayo TRAVERSE en el New England Journal of Medicine:
- Diseño: ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 5.246 hombres de 45 a 80 años con hipogonadismo documentado (dos testosteronas totales matinales en ayunas <300 ng/dl) y enfermedad cardiovascular establecida o alto riesgo cardiovascular.
- Duración: seguimiento medio de 33 meses.
- Variable principal: primera aparición de cualquier componente de un evento cardiovascular adverso mayor (MACE): muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal.
| Resultados del ensayo TRAVERSE | Grupo testosterona (N=2.601) | Grupo placebo (N=2.604) | Hazard ratio (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| MACE compuesto principal | 182 pacientes (7,0%) | 190 pacientes (7,3%) | 0,96 (0,78–1,17) (no inferior) |
| Muerte cardiovascular | 81 pacientes (3,1%) | 86 pacientes (3,3%) | 0.94 (0.69–1.28) |
| Infarto de miocardio no mortal | 68 pacientes (2,6%) | 75 pacientes (2,9%) | 0.90 (0.65–1.26) |
| Ictus no mortal | 46 pacientes (1,8%) | 39 pacientes (1,5%) | 1.18 (0.77–1.81) |
Conclusión del TRAVERSE: devolver la testosterona a rangos fisiológicos normales en hombres con hipogonadismo no aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores. Demostró que la TRT fisiológica es segura desde el punto de vista cardiovascular con un seguimiento adecuado.
Reacciones adversas, policitemia y control de la próstata
Aunque es seguro cuando se prescribe correctamente, el undecanoato de testosterona exige controles fisiológicos importantes:
1. Eritrocitosis secundaria (hematocrito elevado)
La testosterona estimula directamente la secreción renal de eritropoyetina (EPO) y reduce la hepcidina, lo que aumenta la absorción intestinal de hierro y acelera la eritropoyesis en la médula ósea:
- Umbrales de seguridad del hematocrito (Hct): el hematocrito normal del varón adulto es del 40% al 50%.
- Niveles de actuación: si el hematocrito supera el 52%, se valora espaciar las inyecciones. Si supera el 54%, hay que suspender el tratamiento o reducir la dosis, y puede ser necesaria una flebotomía terapéutica para evitar la hiperviscosidad sanguínea y la tromboembolia secundaria.
2. Salud de la próstata (control del PSA)
El consenso urológico actual (por ejemplo, el modelo de saturación del receptor androgénico de Morgentaler) confirma que la testosterona no causa cáncer de próstata de novo. Sin embargo, los andrógenos pueden estimular clones malignos androgenosensibles preexistentes.
- Protocolo de seguimiento: el antígeno prostático específico (PSA) sérico y el tacto rectal son obligatorios al inicio, a los 3–6 meses y después cada año. Un aumento confirmado del PSA >1,4 ng/ml en 12 meses justifica la derivación a urología.
3. Supresión de la espermatogénesis y fertilidad
La testosterona exógena suprime por retroalimentación negativa la secreción hipofisaria de gonadotropinas (LH y FSH), lo que detiene la síntesis intratesticular de testosterona y la espermatogénesis:
- Advertencia sobre la fertilidad: la TRT provoca oligospermia grave o azoospermia en más del 90% de los hombres en 6 meses. Está contraindicada en hombres que buscan tener hijos. Para preservar la fertilidad se necesitan otros tratamientos (como la gonadotropina coriónica humana, hCG, o los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, SERM).
Autorizaciones internacionales y regulación como sustancia controlada
La disponibilidad y los nombres comerciales del undecanoato de testosterona varían según el país:
- Reino Unido y Europa: se comercializa como Nebido (Bayer / Grünenthal). Es la TRT inyectable de primera línea de referencia en el NHS y en la urología privada europea. En el Reino Unido está clasificado como sustancia controlada de clase C / Schedule 4.
- Estados Unidos: se comercializa como Aveed (Endo Pharmaceuticals). En EE. UU., Aveed lleva un recuadro de advertencia y se distribuye mediante un programa REMS por el riesgo de microembolia pulmonar oleosa (POME) si el aceite de ricino entra accidentalmente en una vena. El undecanoato de testosterona oral está aprobado por la FDA con los nombres Jatenzo y Tlando. Está clasificado como sustancia controlada de la lista III (DEA).
- Posición de NovaMeds: el undecanoato de testosterona figura en el catálogo como medicamento de prescripción, sujeto a una evaluación endocrinológica rigurosa, a la confirmación del hipogonadismo y al cumplimiento de la legislación nacional sobre sustancias controladas.
Preguntas frecuentes
¿Puedo cambiar directamente de Sustanon o enantato semanal a Nebido?
Sí. Es habitual pasar de ésteres de acción corta al undecanoato de testosterona. La pauta estándar es poner la primera inyección de 1.000 mg de Nebido el día en que tocaba la siguiente inyección de acción corta, seguida de la dosis de carga obligatoria a las 6 semanas antes de entrar en el ciclo de mantenimiento de 12 semanas.
¿Por qué la inyección de Nebido se pone tan despacio?
Nebido es una inyección de 4 ml de aceite de ricino espeso y muy viscoso. Las guías de prescripción exigen administrarla muy despacio (durante 2 minutos completos) en profundidad en el glúteo. Una inyección rápida causa dolor muscular local intenso y traumatismo tisular, y aumenta el riesgo teórico de microembolia pulmonar oleosa (POME), que provoca tos y mareo transitorios.
¿Daña el hígado el Jatenzo oral como las antiguas pastillas de testosterona?
No. Los antiguos esteroides orales 17-α-alquilados (como la metiltestosterona) eran tóxicos porque el grupo 17-alquilo sobrecargaba metabólicamente a los hepatocitos. El undecanoato de testosterona no está 17-alquilado: es una testosterona bioidéntica esterificada que evita el hígado mediante absorción linfática. En amplios ensayos de fase 3, Jatenzo no causó ningún caso de daño hepático, ictericia ni peliosis hepática.
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Referencias científicas
- Lincoff AM, et al. Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy (The TRAVERSE Trial). New England Journal of Medicine. 2023;389(2):107-117. PubMed PMID: 37326322
- Bhasin S, et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2018;103(5):1715-1744. PubMed PMID: 29562364
- Morgentaler A, et al. Testosterone and Cardiovascular Disease—The Controversy and the Evidence. Mayo Clinic Proceedings. 2015;90(7):939-951. PubMed PMID: 26071400
- Electronic Medicines Compendium (emc). Nebido 1000 mg/4 ml, solution for injection: Summary of Product Characteristics (SmPC). UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA); Updated 2024.
- Swerdloff RS, et al. Oral Testosterone Undecanoate with a Self-Emulsifying Drug Delivery System (Jatenzo) for Hypogonadal Men. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2020;105(8):2515-2531. PubMed PMID: 32369562
Este artículo tiene fines educativos y no constituye un consejo de tratamiento personalizado. Las decisiones de tratamiento dependen de las circunstancias individuales y de la valoración de un profesional.
