Bremelanotida (PT-141): evidencia, mecanismo y aprobación de la FDA (Vyleesi)

Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), como el sildenafilo y el tadalafilo, tratan eficazmente la disfunción eréctil al aumentar el flujo sanguíneo periférico hacia los genitales, pero no tienen ningún efecto directo sobre el deseo sexual subjetivo, la libido o la excitación central. Para quienes sufren falta de deseo, los vasodilatadores periféricos son biológicamente ineficaces.

La bremelanotida (conocida en la comunidad científica como PT-141) pertenece a una clase farmacológica completamente distinta: es un heptapéptido cíclico sintético que actúa directamente sobre el sistema nervioso central para estimular el deseo y la excitación subjetiva.

Aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense en 2019 con el nombre comercial Vyleesi, la bremelanotida está autorizada para el trastorno del deseo sexual hipoactivo (HSDD) generalizado en mujeres premenopáusicas. Al mismo tiempo, el PT-141 se ha estudiado ampliamente en la disfunción eréctil masculina refractaria a los inhibidores de la PDE5 y circula mucho como péptido de investigación no aprobado.

Este artículo repasa la neurobiología de la activación de los receptores de melanocortina, la evidencia del programa pivotal de fase 3 RECONNECT, los efectos cardiovasculares (subidas transitorias de la tensión) y la brecha regulatoria entre el Vyleesi de calidad farmacéutica y los péptidos de investigación del mercado gris.

Puntos clave

Acción central frente a periférica: el sildenafilo y el tadalafilo actúan periféricamente sobre el músculo liso vascular mediante óxido nítrico/GMPc. La bremelanotida actúa a nivel central en el hipotálamo sobre los receptores de melanocortina (sobre todo MC4R y MC1R) para modular los circuitos neuronales que gobiernan la motivación y el deseo sexual.
Indicación aprobada (Vyleesi): en Estados Unidos, la bremelanotida está aprobada por la FDA en autoinyector (1,75 mg) para uso a demanda en mujeres premenopáusicas con HSDD adquirido y generalizado. No está aprobada por la MHRA británica ni por la EMA europea.
Resultados de fase 3 RECONNECT: en ensayos con más de 1.200 mujeres, la bremelanotida produjo aumentos estadísticamente significativos de las puntuaciones de deseo sexual y reducciones relevantes del malestar asociado al bajo deseo frente a placebo.
Efectos cardiovasculares y sobre la tensión: la activación de los receptores MC4R centrales aumenta el tono simpático, lo que causa una subida transitoria de la tensión arterial (de media 2–4 mmHg de sistólica, con picos transitorios de hasta 6–8 mmHg) y una bajada temporal de la frecuencia cardiaca. Está contraindicada en la hipertensión no controlada o la enfermedad cardiovascular.
Náuseas e hiperpigmentación: las náuseas son la reacción adversa más frecuente y afectaron al 40 % de las pacientes en los ensayos. Al ser un agonista melanocortínico no selectivo con afinidad por MC1R, el uso frecuente y repetido conlleva riesgo de hiperpigmentación focal (oscurecimiento de piel, cara y encías).

Orígenes: del péptido bronceador (Melanotan II) a la medicina sexual

El descubrimiento de la bremelanotida fue fortuito:

En los años noventa, investigadores de la Universidad de Arizona desarrollaron análogos sintéticos de la hormona estimulante de los melanocitos alfa (α-MSH), sobre todo el Melanotan II, para estimular la producción de eumelanina en la piel y proteger frente a los cánceres cutáneos inducidos por el sol.
En los primeros ensayos con voluntarios, los participantes varones refirieron de forma inesperada erecciones espontáneas y mantenidas y mayor excitación sexual, acompañadas de náuseas leves.
Los científicos comprendieron que el Melanotan II activaba varios receptores de melanocortina centrales. Después sintetizaron un metabolito posterior: un heptapéptido cíclico sin el núcleo lipófilo del Melanotan II, denominado PT-141 (bremelanotida).
La bremelanotida mostró potentes efectos centrales sobre la excitación sexual, con propiedades bronceadoras sistémicas reducidas (aunque no eliminadas).

Neurobiología: activación central de los receptores de melanocortina

La respuesta sexual exige un equilibrio delicado entre sistemas neuroquímicos centrales excitadores (dopamina, melanocortinas, oxitocina, noradrenalina) e inhibidores (serotonina, endocannabinoides, opioides):

              Inyección subcutánea de bremelanotida
                                    │
                                    ▼
             Atraviesa la barrera hematoencefálica
                                    │
                                    ▼
        Receptores de melanocortina hipotalámicos (MC4R)
   (área preóptica medial y núcleo paraventricular)
                                    │
       ┌────────────────────────────┴────────────────────────────┐
       ▼                                                         ▼
Liberación de dopamina                                   Eferencia autonómica
(red mesolímbica de recompensa)                          (parasimpático sacro)
• Aumenta la motivación sexual                           • Estimula el flujo genital
• Amplifica la respuesta a estímulos                     • Tumescencia clitoridiana / peneana
• Restaura el deseo subjetivo                            • Retroalimentación central

El papel de MC4R en la motivación sexual

La bremelanotida es un agonista no selectivo de los receptores de melanocortina y se une a MC1R, MC3R, MC4R y MC5R (con afinidad mínima por MC2R, el receptor de la ACTH).

Sus efectos prosexuales se producen sobre todo a través del receptor de melanocortina 4 (MC4R), presente en el área preóptica medial (mPOA), el núcleo paraventricular (PVN) y el núcleo ventromedial del hipotálamo.
La activación de MC4R estimula la liberación de dopamina en el área preóptica medial, una vía neuroquímica esencial para el deseo sexual, la atención a los estímulos sexuales y la relevancia motivacional.
En modelos animales y de neuroimagen, la bremelanotida restablece la señalización dopaminérgica normal ante estímulos eróticos sin inducir una excitación continua, espontánea y obsesiva.

Evidencia clínica de fase 3: los estudios RECONNECT

La aprobación de la FDA se basó en dos ensayos pivotales de fase 3 idénticos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo: RECONNECT 301 y RECONNECT 302, publicados en el Journal of Sexual Medicine en 2019.

Los ensayos incluyeron a 1.247 mujeres premenopáusicas con HSDD adquirido y generalizado de al menos 6 meses de evolución:

Las participantes fueron aleatorizadas a autoadministrarse a demanda bremelanotida subcutánea (1,75 mg) o placebo con un autoinyector, unos 45 minutos antes de la actividad sexual prevista, durante un periodo doble ciego de 24 semanas.

Variables coprincipales	Bremelanotida 1,75 mg (N=600)	Placebo (N=602)	Significación estadística
Aumento de la puntuación del dominio de deseo del FSFI	+0.60	+0.21	p < 0.0001
Reducción de la puntuación de malestar FSDS-DAO	-0.70	-0.40	p < 0.0001
Cambio en los encuentros sexuales satisfactorios (ESS)	+0,6 al mes	+0,4 al mes	p = 0,07 (no estadísticamente significativo)

Interpretación clínica:

Deseo y malestar: la bremelanotida alcanzó las dos variables coprincipales preestablecidas, con aumentos estadísticamente significativos del deseo sexual (medido con el Female Sexual Function Index, FSFI) y reducciones significativas del malestar personal asociado al bajo deseo (medido con la Female Sexual Distress Scale-Desire/Arousal/Orgasm, FSDS-DAO).
El matiz de los ESS: aunque el deseo subjetivo y el malestar mejoraron de forma significativa, el aumento absoluto de encuentros sexuales satisfactorios no alcanzó la significación estadística frente a placebo. La FDA aceptó las variables principales porque el HSDD se define por la falta de deseo y el malestar personal, no por la frecuencia de los encuentros.

La bremelanotida en la disfunción eréctil masculina

Antes de autorizarse para el HSDD femenino, la bremelanotida se estudió en ensayos clínicos en la disfunción eréctil masculina:

Eficacia en la DE: los primeros ensayos de fase 2 mostraron que la bremelanotida subcutánea (de 1,0 a 2,0 mg) inducía erecciones firmes en aproximadamente el 65–70 % de los hombres con DE psicógena u orgánica leve o moderada.
Sinergia con los inhibidores de la PDE5: en hombres con mala respuesta al sildenafilo solo, combinar dosis subterapéuticas de bremelanotida con sildenafilo produjo una rigidez eréctil sinérgica. El sildenafilo aumenta la entrada de sangre en la pelvis y la bremelanotida potencia la eferencia autonómica central desde el cerebro.
Por qué se detuvo el desarrollo en la DE: en los primeros ensayos con una formulación en espray nasal, la bremelanotida provocó en los hombres subidas de tensión impredecibles y clínicamente relevantes. El laboratorio abandonó el programa intranasal en la DE masculina para centrarse en la administración subcutánea a dosis bajas en el HSDD femenino.

Dosis y forma de administración

Para la formulación autorizada (Vyleesi):

Dosis aprobada: 1,75 mg por vía subcutánea.
Momento: inyección en el abdomen o en la cara anterior del muslo al menos 45 minutos antes de la actividad sexual prevista.
Frecuencia máxima: no más de una dosis cada 24 horas y no más de 8 dosis por mes natural.
Regla de interrupción: si tras 8 semanas de tratamiento no mejora el deseo ni el malestar, debe interrumpirse la terapia.

Reacciones adversas y control de la tensión arterial

Como activa varios receptores de melanocortina, la bremelanotida tiene efectos adversos característicos:

1. Náuseas (el principal acontecimiento adverso)

En los ensayos RECONNECT, el 40,0 % de las mujeres tuvo náuseas con bremelanotida (frente al 1,3 % con placebo).
Las náuseas suelen aparecer en 1–2 horas tras la inyección, duran varias horas y requirieron tratamiento antiemético o llevaron a la interrupción en aproximadamente el 8 % de las participantes.
Consejo clínico: inyectarse junto con una comida ligera o tomar un antiemético oral (p. ej., ondansetrón 4 mg) puede atenuar las náuseas.

2. Tensión arterial y estimulación simpática

Los receptores MC4R del núcleo paraventricular y de las neuronas simpáticas preganglionares medulares regulan el tono cardiovascular:

La bremelanotida provoca una subida transitoria de la tensión sistólica (de media de 2 a 4 mmHg) y diastólica, que suele alcanzar su máximo 2–4 horas después de la inyección y se resuelve en 12 horas.
La frecuencia cardiaca baja temporalmente de 3 a 5 latidos por minuto (bradicardia refleja).
Contraindicaciones: la bremelanotida está estrictamente contraindicada en pacientes con hipertensión no controlada (sistólica ≥140 mmHg o diastólica ≥90 mmHg) o enfermedad cardiovascular establecida.

3. Hiperpigmentación focal (reactividad cruzada con MC1R)

Como la bremelanotida reacciona también con el receptor de melanocortina 1 (MC1R) de los melanocitos de la piel:

Aproximadamente el 1 % de las pacientes presentó hiperpigmentación de la cara, las encías o el pecho, sobre todo quienes usaban más de 8 dosis al mes o tenían fototipos de Fitzpatrick más oscuros. En algunas participantes la hiperpigmentación no se resolvió del todo tras suspender el fármaco.

Situación regulatoria: aprobación de la FDA frente a la posición británica y europea

La situación regulatoria internacional de la bremelanotida está dividida:

Estados Unidos (FDA): aprobada plenamente en junio de 2019 como Vyleesi (bremelanotida inyectable, 1,75 mg/0,3 ml), medicamento sujeto a prescripción.
Reino Unido (MHRA): la bremelanotida no está aprobada ni autorizada por la MHRA para su comercialización. No puede prescribirse en el National Health Service (NHS) ni dispensarse como medicamento británico autorizado.
Unión Europea (EMA): la bremelanotida no ha recibido autorización de comercialización de la Agencia Europea de Medicamentos.
Sustancias controladas: la bremelanotida no es un estupefaciente fiscalizado según la Controlled Substances Act estadounidense ni la Misuse of Drugs Act británica.

El problema de los productos “para investigación” (mercado gris)

Por las restricciones comerciales en Europa y el elevado coste de Vyleesi en Estados Unidos, un mercado gris online distribuye “PT-141” liofilizado etiquetado “solo para investigación”:

Alto riesgo de contaminación: los análisis independientes de viales de PT-141 del mercado gris revelan sistemáticamente variabilidad entre lotes, fragmentos peptídicos truncados, impurezas químicas y esterilidad variable (contaminación por endotoxinas).
Errores graves de dosificación: los viales “para investigación” suelen contener 10 mg de polvo sin dosificar. Reconstituirlos y dosificarlos con jeringas de insulina provoca a menudo sobredosis accidentales (p. ej., 3–5 mg), con vómitos intensos e incoercibles, picos hipertensivos agudos y priapismo prolongado en hombres.
Política de NovaMeds: los viales de péptidos de investigación no autorizados se clasifican estrictamente como Solo información. No se ofrecen para su compra ni para uso clínico.

Preguntas frecuentes

¿Puede tomarse el PT-141 en espray nasal o en comprimido?

Los primeros ensayos probaron la bremelanotida intranasal, pero la vía nasal se abandonó por su absorción impredecible y los picos agudos de tensión. La única formulación aprobada y estandarizada es la inyección subcutánea. La biodisponibilidad oral es despreciable por la degradación de las proteasas gástricas.

¿Funciona la bremelanotida en hombres?

Sí. Los ensayos confirmaron que la bremelanotida estimula las vías eréctiles centrales en los hombres y aumenta el deseo sexual subjetivo. Sin embargo, no está aprobada oficialmente para uso masculino por la FDA ni por la MHRA; su uso en hombres sigue siendo fuera de indicación.

¿Cómo se compara la bremelanotida con la flibanserina (Addyi)?

La flibanserina (Addyi) es el único otro medicamento aprobado por la FDA para el HSDD femenino. La flibanserina es un agonista 5-HT1A oral que se toma cada día al acostarse e interacciona peligrosamente con el alcohol, mientras que la bremelanotida es una inyección subcutánea a demanda que se administra 45 minutos antes del sexo y no tiene contraindicación absoluta con el alcohol.

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Referencias científicas

Kingsberg SA, et al. Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized, Phase 3 Trials (RECONNECT Studies). Obstetrics & Gynecology. 2019;134(5):899-908. PubMed PMID: 31599839
Clayton AH, et al. Evaluation of Safety and Tolerability of Bremelanotide in Premenopausal Women with Hypoactive Sexual Desire Disorder: Integrated Analysis of Two Phase 3 Randomized Trials. Journal of Sexual Medicine. 2020;17(4):676-688. PubMed PMID: 32067936
Diamond LE, et al. Co-administration of low doses of intranasal PT-141, a melanocortin receptor agonist, and sildenafil to produce an erectile response in patients with erectile dysfunction: Results of a randomized, placebo-controlled study. European Urology. 2005;48(6):1038-1045. PubMed PMID: 16171926
US Food and Drug Administration (FDA). FDA approves new treatment for hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women (Vyleesi). FDA News Release; June 21, 2019.
Palatin Technologies. Vyleesi (bremelanotide injection) Prescribing Information. US FDA Drug Approvals; Revised 2023.

Este artículo tiene fines educativos y no constituye un consejo de tratamiento personalizado. Las decisiones de tratamiento dependen de las circunstancias individuales y de la valoración de un profesional.