Mientras la primera generación de terapias con una sola incretina (como la semaglutida) y las terapias dobles GIP/GLP-1 (como la tirzepatida) transforman la medicina metabólica, el desarrollo farmacéutico se ha centrado en nuevos mecanismos multihormonales. Entre los candidatos más avanzados está CagriSema, una inyección subcutánea semanal coformulada desarrollada por Novo Nordisk.
CagriSema combina dos principios activos distintos en una sola pluma precargada:
- Cagrilintida (2,4 mg): un nuevo análogo acilado de acción prolongada de la hormona pancreática de la saciedad, la amilina (que también actúa sobre los receptores de calcitonina).
- Semaglutida (2,4 mg): el consolidado agonista del receptor de GLP-1 de acción prolongada.
Al actuar sobre vías centrales y periféricas complementarias del equilibrio energético, CagriSema busca superar la eficacia de la semaglutida sola sobre el peso y la glucosa, y rivalizar con los agonistas dobles de incretinas o superarlos.
Tras completar el ensayo pivotal de fase 3 REDEFINE 1, que mostró una pérdida de peso media del 22,7 % a las 68 semanas, Novo Nordisk presentó una New Drug Application (NDA) a la FDA estadounidense. A septiembre de 2026, CagriSema está en revisión regulatoria prioritaria.
Esta revisión analiza el mecanismo del doble agonismo amilina/GLP-1, los resultados de los ensayos de fase 2 y del programa de fase 3 REDEFINE, el perfil de seguridad y la situación regulatoria actual.
¿Qué es la amilina y por qué combinarla con GLP-1?
Para entender CagriSema hay que mirar más allá de las incretinas intestinales, hacia el páncreas endocrino.
El papel de la amilina endógena
La amilina (polipéptido amiloide de los islotes) es un péptido neuroendocrino de 37 aminoácidos que las células beta del páncreas secretan junto con la insulina al ingerir alimentos. Mientras la insulina facilita la captación celular de glucosa, la amilina cumple tres funciones complementarias:
- Saciedad central: actúa sobre todo en el área postrema del tronco encefálico, integrando señales de saciedad homeostáticas y hedónicas para reducir el tamaño de las comidas.
- Supresión del glucagón: suprime la secreción posprandial de glucagón y evita una liberación hepática de glucosa inadecuada durante las comidas.
- Enlentecimiento gástrico: ralentiza el vaciamiento gástrico y atenúa los picos rápidos de glucosa tras las comidas.
Detección de nutrientes por las células beta del páncreas
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Insulina Amilina
(Uso de la glucosa) (Saciedad / área postrema)
(Supresión del glucagón)
(Vaciamiento gástrico más lento)
La sinergia entre amilina y GLP-1
Aunque el GLP-1 y la amilina favorecen la saciedad y retrasan el vaciamiento gástrico, actúan mediante complejos receptores distintos:
- El GLP-1 actúa mediante el clásico receptor de GLP-1 acoplado a proteínas G, con acciones destacadas en el núcleo arcuato del hipotálamo, el núcleo del tracto solitario (NTS) y las aferencias vagales.
- La amilina actúa mediante receptores heterodiméricos formados por el receptor de calcitonina (CTR) unido a proteínas modificadoras de la actividad del receptor (RAMP1, RAMP2 o RAMP3).
Los estudios preclínicos mostraron que, al estimular a la vez los receptores de amilina y de GLP-1, la ingesta energética se reduce mucho más que con cada mecanismo por separado, sin inducir hiperfagia compensatoria.
Estructura molecular de la cagrilintida
La amilina humana nativa tiene una semivida de eliminación de solo unos minutos y tiende a formar en solución fibrillas amiloides insolubles y citotóxicas, lo que históricamente dificultó su formulación. (El primer análogo sintético de amilina, la pramlintida, requería inyecciones antes de cada comida).
La cagrilintida se diseñó para superar estas limitaciones farmacocinéticas:
- Incorpora sustituciones de aminoácidos concretas que eliminan la formación de fibrillas amiloides y garantizan su estabilidad en formulación líquida.
- Está acilada con una cadena lateral de diácido graso C20 unida mediante un espaciador hidrófilo.
- Esta porción de ácido graso favorece la unión reversible a la albúmina sérica humana y prolonga su semivida biológica a 159–195 horas (unos 7 a 8 días).
Como la cagrilintida y la semaglutida tienen semividas casi idénticas (alrededor de una semana), pueden coformularse de forma estable en una sola pluma precargada para administración semanal en una proporción fija de 2,4 mg de cagrilintida + 2,4 mg de semaglutida.
Evidencia de sinergia en fase 2
El ensayo de fase 2 de prueba de concepto de CagriSema lo publicaron Frias y colaboradores en The Lancet en 2023.
El ensayo aleatorizado y doble ciego de 32 semanas evaluó a 92 adultos con diabetes tipo 2 y sobrepeso u obesidad:
- CagriSema (2,4 mg / 2,4 mg) logró una reducción media del peso del 15,6 %, frente al 5,1 % de la semaglutida 2,4 mg sola y el 8,1 % de la cagrilintida 2,4 mg sola.
- Reducción de la HbA1c: CagriSema redujo la HbA1c en 2,18 puntos, frente a 1,79 con semaglutida y 0,93 con cagrilintida.
Esto confirmó que combinar amilina y GLP-1 produce una auténtica sinergia clínica y no un simple efecto aditivo.
Resultados del ensayo de fase 3 REDEFINE 1
El ensayo pivotal de fase 3 REDEFINE 1 (NCT05567796), con 3.417 adultos con obesidad o sobrepeso sin diabetes durante 68 semanas, comunicó resultados principales que confirman una eficacia superior:
| Parámetro de eficacia en la semana 68 | CagriSema (2,4 mg / 2,4 mg) | Placebo | Significación estadística |
|---|---|---|---|
| Pérdida de peso media (en tratamiento) | −22,7 % (−23,8 kg) | −2,3 % (−2,4 kg) | p < 0.0001 |
| Pérdida de peso media (por intención de tratar) | -20.4% | -3.0% | p < 0.0001 |
| Pérdida de peso ≥15 % alcanzada | 78.4% | 8.2% | p < 0.0001 |
| Pérdida de peso ≥20 % alcanzada | 61.2% | 3.5% | p < 0.0001 |
| Cambio de la tensión sistólica | −9,8 mmHg | −1,5 mmHg | p < 0.0001 |
Relevancia clínica: REDEFINE 1 demostró que CagriSema produce una reducción media del peso mayor que la semaglutida 2,4 mg (15–17 % en STEP 1) e iguala o supera la pérdida de peso a las 72 semanas lograda con tirzepatida 15 mg (20,9 % en SURMOUNT-1).
El programa global REDEFINE (REDEFINE 2, 3, 4)
El programa clínico de Novo Nordisk sigue evaluando CagriSema en distintas indicaciones:
- REDEFINE 2 (NCT05394519): evalúa CagriSema durante 68 semanas en adultos con sobrepeso u obesidad y diabetes tipo 2.
- REDEFINE 3 (NCT05669755): un gran ensayo de resultados cardiovasculares (CVOT) que evalúa la reducción de MACE en más de 7.000 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida.
- REDEFINE 4 (NCT06131424): un ensayo de comparación directa entre CagriSema y tirzepatida 15 mg en adultos con obesidad, que aportará datos comparativos definitivos.
CagriSema frente a tirzepatida y retatrutida
CagriSema es una de las principales terapias metabólicas multirreceptor:
| Característica | CagriSema (NDA en revisión) | Tirzepatida (Mounjaro / Zepbound) | Retatrutida (fase 3 en curso) |
|---|---|---|---|
| Dianas | Amilina / calcitonina + GLP-1 | GIP + GLP-1 | GIP + GLP-1 + glucagón |
| Tipo de molécula | Dos péptidos coformulados | Un solo péptido agonista doble | Un solo péptido agonista triple |
| Frecuencia de administración | Una vez a la semana | Una vez a la semana | Una vez a la semana |
| Pérdida de peso en fase 3 | 22,7 % (REDEFINE 1, 68 sem.) | 20,9 % (SURMOUNT-1, 72 sem.) | 28,3 % (TRIUMPH-1, 68 sem.) |
| Situación regulatoria (sept. 2026) | NDA en revisión por la FDA (decisión en el 4.º trim. de 2026) | Aprobada (EE. UU., Reino Unido, UE) | En investigación (fase 3; NDA prevista en 2027) |
Seguridad, acontecimientos adversos y tolerabilidad
El perfil de seguridad de CagriSema en los ensayos de fase 3 fue coherente con los efectos gastrointestinales conocidos de la clase:
- Acontecimientos gastrointestinales: náuseas, estreñimiento, diarrea y vómitos fueron los acontecimientos adversos más frecuentes, notificados por aproximadamente el 65 % de los participantes con CagriSema frente al 30 % con placebo.
- Intensidad y momento: más del 90 % de los acontecimientos gastrointestinales fueron leves o moderados y se produjeron sobre todo durante las 16 semanas iniciales de aumento de dosis.
- Interrupción del tratamiento: las interrupciones por acontecimientos adversos fueron de aproximadamente el 7 % al 9 %, comparables al 6,7 % observado en los ensayos de fase 3 con tirzepatida.
- Hipoglucemia: baja incidencia en personas sin diabetes; sin episodios graves inesperados.
Calendario regulatorio y disponibilidad prevista
- Situación actual (septiembre de 2026): CagriSema es actualmente un producto en investigación en revisión regulatoria. Novo Nordisk completó la presentación de su New Drug Application (NDA) ante la FDA en diciembre de 2025.
- Decisión prevista de la FDA: se espera una decisión de la FDA en el cuarto trimestre de 2026.
- Solicitudes en Europa y el Reino Unido: las solicitudes de autorización de comercialización ante la MHRA británica y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) se presentaron a principios de 2026, con posibles aprobaciones previstas en 2027.
- Clasificación comercial: cuando se apruebe, CagriSema se clasificará como medicamento sujeto a prescripción médica, administrado mediante plumas precargadas subcutáneas semanales.
Preguntas frecuentes
¿Está ya aprobado CagriSema?
A septiembre de 2026, CagriSema todavía no está aprobado. Novo Nordisk presentó una NDA a la FDA y se espera una decisión en el cuarto trimestre de 2026. Las solicitudes ante la MHRA británica y la EMA también están en revisión.
¿Cómo se compara CagriSema con Mounjaro?
En los ensayos de fase 3, CagriSema mostró una pérdida de peso media del 22,7 % a las 68 semanas en REDEFINE 1, algo superior al 20,9 % logrado con tirzepatida en SURMOUNT-1. El ensayo de comparación directa REDEFINE 4, en curso, compara ambos fármacos para establecer la no inferioridad o la superioridad clínica.
¿Se pueden tomar cagrilintida y semaglutida por separado?
No. La cagrilintida sola es un fármaco en investigación que no se comercializa. CagriSema se formula como una única pluma de dosis fija diseñada para la estabilidad química de la combinación.
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Referencias científicas
- Novo Nordisk. Novo Nordisk successfully completes Phase 3 REDEFINE 1 trial with CagriSema in adults with overweight or obesity. Company Announcement; December 20, 2024.
- Frias JP, et al. Efficacy and safety of co-administered once-weekly cagrilintide 2.4 mg with semaglutide 2.4 mg in people with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, phase 2 trial. The Lancet. 2023;402(10403):720-730. PubMed PMID: 37385277
- Enebo LB, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide 2.4 mg for weight management: a phase 1b trial. The Lancet. 2021;397(10286):1736-1748. PubMed PMID: 33901419
- ClinicalTrials.gov. A Research Study Looking at How Well CagriSema Works in People With Overweight or Obesity (REDEFINE 1). Identifier: NCT05567796; Completed 2024.
- US Food and Drug Administration (FDA). New Drug Application Submissions in Metabolic Medicine: CagriSema Review Tracker. September 2026.
Este artículo tiene fines educativos y no constituye un consejo de tratamiento personalizado. Las decisiones de tratamiento dependen de las circunstancias individuales y de la valoración de un profesional.
