El GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) y el GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) son dos hormonas que libera el intestino después de comer. Ambas ayudan al páncreas a liberar insulina, pero actúan sobre receptores distintos y no tienen los mismos efectos en el resto del organismo.
- La semaglutida activa solo el receptor de GLP-1.
- La tirzepatida es una sola molécula que activa tanto el receptor de GIP como el de GLP-1; por eso se la denomina agonista dual de los receptores GIP/GLP-1.
Sigue sin saberse cuánto contribuye el componente GIP a los efectos clínicos de la tirzepatida. Este artículo explica la biología de los receptores y separa lo demostrado de lo que aún es hipótesis. Para la comparación clínica de ambos medicamentos, consulta Semaglutida o tirzepatida.
De un vistazo
| GLP-1 | GIP | |
|---|---|---|
| Dónde se produce | Células L, sobre todo en la parte final del intestino delgado y en el colon | Células K, sobre todo en la parte inicial del intestino delgado |
| Efecto sobre la insulina | Aumenta la liberación de insulina cuando la glucosa está alta | Aumenta la liberación de insulina cuando la glucosa está alta |
| Efecto sobre el glucagón | Lo reduce cuando la glucosa está alta | Puede aumentarlo, sobre todo con glucosa baja |
| Vaciado gástrico | Lo ralentiza | Poco efecto directo |
| Apetito | Lo reduce, actuando en zonas cerebrales de la saciedad | Papel en humanos aún por aclarar |
| Respuesta de insulina en la diabetes tipo 2 | En gran parte conservada | Muy reducida |
| Medicamentos que lo activan | Semaglutida, liraglutida, dulaglutida, orforglipron; tirzepatida (como parte de su acción dual) | Tirzepatida (como parte de su acción dual); ningún agonista solo de GIP autorizado |
Sources: Nauck and Meier, Diabetes Obes Metab 2018; Drucker, Cell Metab 2018; Nauck et al., J Clin Invest 1993.
El efecto incretina
Cuando se ingiere glucosa, el páncreas libera bastante más insulina que cuando la misma subida de la glucemia se produce con una perfusión intravenosa. Esta diferencia se llama efecto incretina, y el GLP-1 y el GIP explican la mayor parte.
In type 2 diabetes the incretin effect is reduced, but not equally for both hormones. In a classic 1993 study, GLP-1 infusion still produced much of its normal insulin response in people with type 2 diabetes. The maximum insulin response to GIP, by contrast, was about half that seen in people without diabetes. GLP-1 also lowered glucagon, while GIP did not (Nauck et al., J Clin Invest 1993).
Este hallazgo marcó el desarrollo de fármacos durante dos décadas: el GLP-1 se convirtió en diana terapéutica, mientras que el GIP se consideraba en general ineficaz en la diabetes.
El GLP-1 y el GIP naturales se degradan en minutos por la enzima DPP-4. Ninguno puede usarse como medicamento en su forma natural, así que el desarrollo se ha basado en péptidos modificados que resisten la degradación y duran mucho más.
El receptor de GLP-1
El receptor de GLP-1 se encuentra en las células beta del páncreas, que producen insulina, y en otros tejidos, como:
- zonas del cerebro implicadas en el apetito y las náuseas;
- el estómago y el intestino;
- el corazón y los vasos sanguíneos;
- el riñón.
Su activación tiene varios efectos:
- más insulina y menos glucagón cuando la glucosa está alta;
- vaciado gástrico más lento;
- menos apetito y menor ingesta de alimentos (Drucker, Cell Metab 2018).
Como el efecto sobre la insulina depende de que la glucosa esté alta, los agonistas del receptor de GLP-1 usados solos tienen un riesgo bajo de hipoglucemia. El riesgo aumenta al combinarlos con insulina o sulfonilureas.
Varios agonistas del receptor de GLP-1 han demostrado en ensayos de resultados específicos que reducen los eventos cardiovasculares, y la semaglutida ha demostrado además que frena la enfermedad renal en la diabetes tipo 2. Aún se estudia qué parte se debe a la pérdida de peso, al control glucémico, a la tensión arterial o a efectos directos sobre los vasos y el riñón.
El receptor de GIP
Los receptores de GIP están en las células beta y en las células alfa del páncreas, que producen glucagón, así como en el tejido adiposo, el hueso y el cerebro.
En personas sin diabetes, el GIP aumenta la liberación de insulina después de comer. También puede aumentar el glucagón, sobre todo con la glucosa baja, lo que podría proteger frente a la hipoglucemia. Sus efectos sobre el tejido adiposo y el apetito en humanos están menos establecidos que los del GLP-1.
Durante años, el hallazgo en diabetes citado antes alejó al GIP como diana terapéutica. Después, la investigación en obesidad complicó el panorama. En ratones, el receptor de GIP parecía una diana para bloquear más que para activar:
- Genética. Los ratones sin receptor de GIP están protegidos frente al aumento de peso inducido por la dieta.
- Blocking antibodies. Antibodies that block the receptor reduced body weight in obese mice and in non-human primates, with further weight loss when combined with a GLP-1 receptor agonist (Killion et al., Sci Transl Med 2018).
Al mismo tiempo, los fármacos que activan el receptor de GIP junto con el de GLP-1, como la tirzepatida, producen una pérdida de peso importante en humanos. Que tanto activar como bloquear el mismo receptor pueda reducir el peso se conoce a veces como la «paradoja del GIP».
Se han propuesto varias explicaciones, ninguna demostrada:
- la estimulación prolongada podría desensibilizar el receptor de GIP, de modo que en la práctica se comportaría como si estuviera parcialmente bloqueado;
- la activación del receptor de GIP en el cerebro podría reducir las náuseas y mejorar la tolerancia a los efectos del GLP-1;
- los efectos sobre el tejido adiposo podrían modificar cómo se almacena la grasa.
The two approaches are being tested in people. Maridebart cafraglutide, which activates the GLP-1 receptor and blocks the GIP receptor, has completed a phase 2 trial in obesity (Jastreboff et al., N Engl J Med 2025). It is an investigational medicine and is not authorised in the UK or US.
Semaglutida: un agonista selectivo del receptor de GLP-1
Semaglutide is a modified version of GLP-1. Three changes allow it to be used as a once-weekly medicine (Lau et al., J Med Chem 2015):
- una sustitución que la protege de la DPP-4;
- una cadena lateral de ácido graso;
- un espaciador que la une a la albúmina en la sangre.
Su semivida es de aproximadamente una semana. Consulta ¿Qué son los péptidos?
Actúa solo sobre el receptor de GLP-1. Sus efectos sobre la glucosa, el apetito y el peso son, por tanto, efectos del receptor de GLP-1, y aumentan con la dosis dentro de los rangos estudiados. La semaglutida es el principio activo de Ozempic, Wegovy y Rybelsus y, en EE. UU., también de Ozempic en comprimidos.
Tirzepatida: por qué se habla de agonista dual
La tirzepatida es un único péptido, no una combinación de dos fármacos. Su secuencia se basa en el GIP, modificada para activar también el receptor de GLP-1, y una cadena lateral de ácido graso le da un perfil semanal.
Laboratory and modelling studies suggest its actions at the two receptors are not symmetrical (Willard et al., JCI Insight 2020):
- Desequilibrada. A las dosis que se usan en la práctica clínica, actúa más sobre el receptor de GIP que sobre el de GLP-1.
- Sesgada en el receptor de GLP-1. Favorece una vía de señalización (AMPc) frente a otra (reclutamiento de β-arrestina) y provoca menos internalización del receptor que el GLP-1 natural.
- En el receptor de GIP se comporta de forma muy parecida al GIP natural.
Estos datos proceden de estudios en células y tejidos y de modelos de ocupación de receptores. Describen el comportamiento farmacológico de la molécula, pero no demuestran qué características explican sus resultados clínicos.
La tirzepatida es el principio activo de Mounjaro y, en EE. UU., de Zepbound.
¿Explican los mecanismos las diferencias clínicas?
En los ensayos de comparación directa, la tirzepatida produjo efectos mayores que la semaglutida.
- SURPASS-2, in type 2 diabetes: after 40 weeks, glycated haemoglobin fell by 2.01 to 2.30 percentage points with tirzepatide 5–15 mg and by 1.86 with semaglutide 1 mg (Frías et al., N Engl J Med 2021).
- SURMOUNT-5, in adults with obesity without diabetes: after 72 weeks, weight fell by 20.2% with tirzepatide and 13.7% with semaglutide, each at the maximum tolerated dose (Aronne et al., N Engl J Med 2025).
Es tentador atribuir la diferencia al GIP, pero los ensayos no se diseñaron para comprobarlo. Otros factores también podrían influir:
- las dosis de ambos fármacos no son farmacológicamente equivalentes;
- las moléculas se diferencian en cómo activan el receptor de GLP-1, no solo en si activan o no el de GIP;
- ambos ensayos fueron abiertos.
Aislar la contribución del GIP requeriría otros estudios, y el enfoque experimental de bloqueo del GIP aumenta la incertidumbre. En resumen, la acción dual de la tirzepatida contribuye de forma plausible a su perfil clínico, pero el mecanismo no está demostrado. La comparación clínica se trata en Semaglutida o tirzepatida.
Más allá de dos receptores
El campo de las incretinas avanza en varias direcciones.
- Agonistas triples. La retatrutida añade la activación del receptor de glucagón a la de los receptores de GIP y GLP-1. Sigue en investigación. Consulta La retatrutida, explicada.
- Agonistas orales no peptídicos de GLP-1. El orforglipron (Foundayo) es una molécula pequeña, no un péptido. La FDA lo aprobó para el control del peso en abril de 2026.
- Formulaciones orales de péptidos. Los comprimidos de semaglutida usan un potenciador de la absorción para administrar un péptido por vía oral. Consulta Semaglutida oral o inyectable.
Preguntas frecuentes
¿Es la tirzepatida un medicamento GLP-1?
En parte. Activa el receptor de GLP-1, pero también el de GIP, por lo que se describe como agonista dual de los receptores GIP/GLP-1 y no solo como agonista del receptor de GLP-1.
¿El GIP hace perder peso?
La evidencia es dispar. En ratones, tanto activar como bloquear el receptor de GIP han reducido el peso en distintos contextos experimentales. En humanos no se ha aislado la contribución específica del GIP a la pérdida de peso con tirzepatida.
¿Por qué se ignoró el GIP durante tanto tiempo?
En la diabetes tipo 2, la respuesta de insulina al GIP está muy reducida, por lo que parecía una mala diana para tratar la diabetes. El interés volvió cuando se probó la activación combinada de GIP y GLP-1.
¿Hay medicamentos que activen solo el receptor de GIP?
Ninguno está autorizado en el Reino Unido ni en EE. UU. Los agonistas solo de GIP se han estudiado de forma experimental.
¿Un agonista dual es siempre mejor que uno simple?
No necesariamente. Los ensayos de comparación directa entre tirzepatida y semaglutida mostraron efectos medios mayores con tirzepatida, pero la elección del tratamiento depende de la persona, de las indicaciones autorizadas y de la tolerancia.
En resumen
El GLP-1 y el GIP son ambos hormonas incretinas, pero actúan de forma distinta.
- La activación del receptor de GLP-1 baja la glucosa, ralentiza el vaciado gástrico y reduce el apetito. Es la base de la semaglutida y de los medicamentos relacionados.
- El papel del GIP es más complejo: su efecto sobre la insulina está debilitado en la diabetes tipo 2 y su papel en la regulación del peso sigue en debate.
La tirzepatida combina ambas acciones en una sola molécula y ha superado a la semaglutida en los ensayos de comparación directa. Aún no se ha demostrado si esa ventaja se debe al componente GIP.
Lectura relacionada: Semaglutida o tirzepatida · La retatrutida, explicada · Semaglutida oral o inyectable · Guía de dosis de tirzepatida: pautas de titulación y administración · Orforglipron (Foundayo): evidencia clínica, ensayos de fase 3 y aprobación de la FDA
Fuentes y lecturas complementarias
- Nauck MA, Meier JJ. Incretin hormones: their role in health and disease. Diabetes Obes Metab. 2018;20(Suppl 1):5–21. doi:10.1111/dom.13129
- Drucker DJ. Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1. Cell Metab. 2018;27(4):740–756. doi:10.1016/j.cmet.2018.03.001
- Nauck MA, et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993;91:301–307. doi:10.1172/JCI116186
- Campbell JE, et al. GIPR/GLP-1R dual agonist therapies for diabetes and weight loss — chemistry, physiology, and clinical applications. Cell Metab. 2023;35(9):1519–1529. doi:10.1016/j.cmet.2023.07.010
- Killion EA, et al. Anti-obesity effects of GIPR antagonists alone and in combination with GLP-1R agonists in preclinical models. Sci Transl Med. 2018;10(472). doi:10.1126/scitranslmed.aat3392
- Lau J, et al. Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide. J Med Chem. 2015;58(18):7370–7380. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00726
- Coskun T, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018;18:3–14. doi:10.1016/j.molmet.2018.09.009
- Willard FS, et al. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight. 2020;5(17). doi:10.1172/jci.insight.140532
- Frías JP, et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SURPASS-2). N Engl J Med. 2021;385(6):503–515. doi:10.1056/NEJMoa2107519
- Aronne LJ, et al. Tirzepatide as compared with semaglutide for the treatment of obesity (SURMOUNT-5). N Engl J Med. 2025;393(1):26–36. doi:10.1056/NEJMoa2416394
- Jastreboff AM, et al. Once-monthly maridebart cafraglutide for the treatment of obesity — a phase 2 trial. N Engl J Med. 2025;393:843–857. doi:10.1056/NEJMoa2504214
- US Food and Drug Administration. Novel Drug Approvals for 2026: Foundayo (orforglipron), 1 April 2026.
Este artículo tiene fines educativos y no constituye un consejo de tratamiento personalizado. Las decisiones de tratamiento dependen de las circunstancias individuales y de la valoración de un profesional.
