GLP-1 vs. GIP: So wirken Semaglutid und Tirzepatid

GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) und GIP (glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) sind zwei Hormone, die der Darm nach einer Mahlzeit ausschüttet. Beide helfen der Bauchspeicheldrüse, Insulin freizusetzen, wirken aber über unterschiedliche Rezeptoren und haben im übrigen Körper nicht dieselben Effekte.

Semaglutid aktiviert nur den GLP-1-Rezeptor.
Tirzepatid ist ein einzelnes Molekül, das sowohl den GIP- als auch den GLP-1-Rezeptor aktiviert. Deshalb wird es als dualer GIP/GLP-1-Rezeptoragonist bezeichnet.

Unklar ist, wie viel die GIP-Komponente zu den klinischen Wirkungen von Tirzepatid beiträgt. Dieser Artikel erklärt die Rezeptorbiologie und trennt Belegtes von Hypothesen. Den klinischen Vergleich beider Arzneimittel finden Sie unter Semaglutid vs. Tirzepatid.

Auf einen Blick

GLP-1	GIP
Bildungsort	L-Zellen, vor allem im unteren Dünndarm und im Dickdarm	K-Zellen, vor allem im oberen Dünndarm
Wirkung auf Insulin	Steigert die Insulinausschüttung bei erhöhtem Blutzucker	Steigert die Insulinausschüttung bei erhöhtem Blutzucker
Wirkung auf Glukagon	Senkt es bei erhöhtem Blutzucker	Kann es erhöhen, besonders bei niedrigem Blutzucker
Magenentleerung	Verlangsamt sie	Kaum direkte Wirkung
Appetit	Senkt ihn über Hirnregionen, die an der Sättigung beteiligt sind	Rolle beim Menschen noch nicht geklärt
Insulinantwort bei Typ-2-Diabetes	Weitgehend erhalten	Deutlich vermindert
Arzneimittel, die ihn aktivieren	Semaglutid, Liraglutid, Dulaglutid, Orforglipron; Tirzepatid (im Rahmen der dualen Wirkung)	Tirzepatid (im Rahmen der dualen Wirkung); kein reiner GIP-Agonist zugelassen

Sources: Nauck and Meier, Diabetes Obes Metab 2018; Drucker, Cell Metab 2018; Nauck et al., J Clin Invest 1993.

Der Inkretin-Effekt

Wird Glukose geschluckt, schüttet die Bauchspeicheldrüse deutlich mehr Insulin aus, als wenn derselbe Blutzuckeranstieg durch eine Infusion erzeugt wird. Dieser Unterschied heißt Inkretin-Effekt, und GLP-1 und GIP machen den größten Teil davon aus.

In type 2 diabetes the incretin effect is reduced, but not equally for both hormones. In a classic 1993 study, GLP-1 infusion still produced much of its normal insulin response in people with type 2 diabetes. The maximum insulin response to GIP, by contrast, was about half that seen in people without diabetes. GLP-1 also lowered glucagon, while GIP did not (Nauck et al., J Clin Invest 1993).

Diese Erkenntnis prägte die Arzneimittelentwicklung zwei Jahrzehnte lang: GLP-1 wurde zum Therapieziel, GIP galt bei Diabetes weithin als unwirksam.

Natürliches GLP-1 und GIP werden vom Enzym DPP-4 innerhalb von Minuten abgebaut. Keines von beiden ist in seiner natürlichen Form als Arzneimittel nutzbar; die Entwicklung setzte daher auf veränderte Peptide, die dem Abbau widerstehen und viel länger wirken.

Der GLP-1-Rezeptor

Der GLP-1-Rezeptor sitzt auf den insulinbildenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse und in mehreren anderen Geweben, darunter:

Hirnregionen, die an Appetit und Übelkeit beteiligt sind;
Magen und Darm;
Herz und Blutgefäße;
die Niere.

Seine Aktivierung hat mehrere Wirkungen:

mehr Insulin und weniger Glukagon bei hohem Blutzucker;
langsamere Magenentleerung;
weniger Appetit und geringere Nahrungsaufnahme (Drucker, Cell Metab 2018).

Da die Insulinwirkung von einem erhöhten Blutzucker abhängt, ist das Hypoglykämierisiko von GLP-1-Rezeptoragonisten allein gering. Es steigt in Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen.

Mehrere GLP-1-Rezeptoragonisten haben in eigenen Endpunktstudien gezeigt, dass sie kardiovaskuläre Ereignisse verringern, und Semaglutid verlangsamt zudem nachweislich die Nierenerkrankung bei Typ-2-Diabetes. Wie viel davon auf Gewichtsverlust, Blutzuckerkontrolle, Blutdruck oder direkte Wirkungen auf Gefäße und Niere zurückgeht, wird noch untersucht.

Der GIP-Rezeptor

GIP-Rezeptoren finden sich auf den Betazellen und den glukagonbildenden Alphazellen der Bauchspeicheldrüse sowie im Fettgewebe, im Knochen und im Gehirn.

Bei Menschen ohne Diabetes steigert GIP die Insulinausschüttung nach dem Essen. Es kann auch Glukagon erhöhen, besonders bei niedrigem Blutzucker, was vor Unterzuckerung schützen könnte. Seine Wirkungen auf Fettgewebe und Appetit sind beim Menschen weniger gut belegt als die von GLP-1.

Jahrelang sprach der oben genannte Befund bei Diabetes gegen GIP als Therapieziel. Die Adipositasforschung machte das Bild dann komplizierter. Bei Mäusen schien der GIP-Rezeptor eher ein Ziel zum Blockieren als zum Aktivieren zu sein:

Genetik. Mäuse ohne GIP-Rezeptor sind vor ernährungsbedingter Gewichtszunahme geschützt.
Blocking antibodies. Antibodies that block the receptor reduced body weight in obese mice and in non-human primates, with further weight loss when combined with a GLP-1 receptor agonist (Killion et al., Sci Transl Med 2018).

Gleichzeitig bewirken Arzneimittel, die den GIP-Rezeptor zusätzlich zum GLP-1-Rezeptor aktivieren, wie Tirzepatid, beim Menschen einen deutlichen Gewichtsverlust. Dass sowohl Aktivieren als auch Blockieren desselben Rezeptors das Gewicht senken kann, wird manchmal „GIP-Paradoxon“ genannt.

Es gibt mehrere Erklärungsansätze, keiner ist belegt:

Eine anhaltende Stimulation könnte den GIP-Rezeptor desensibilisieren, sodass er sich praktisch wie teilweise blockiert verhält;
die Aktivierung des GIP-Rezeptors im Gehirn könnte Übelkeit verringern und so die GLP-1-Wirkungen verträglicher machen;
Wirkungen auf das Fettgewebe könnten die Fettspeicherung verändern.

The two approaches are being tested in people. Maridebart cafraglutide, which activates the GLP-1 receptor and blocks the GIP receptor, has completed a phase 2 trial in obesity (Jastreboff et al., N Engl J Med 2025). It is an investigational medicine and is not authorised in the UK or US.

Semaglutid: ein selektiver GLP-1-Rezeptoragonist

Semaglutide is a modified version of GLP-1. Three changes allow it to be used as a once-weekly medicine (Lau et al., J Med Chem 2015):

einen Aminosäureaustausch, der es vor DPP-4 schützt;
eine Fettsäure-Seitenkette;
einen Linker, der es im Blut an Albumin bindet.

Seine Halbwertszeit beträgt etwa eine Woche. Siehe Was sind Peptide?

Es wirkt ausschließlich am GLP-1-Rezeptor. Seine Effekte auf Blutzucker, Appetit und Körpergewicht sind daher GLP-1-Rezeptoreffekte und nehmen im untersuchten Bereich mit der Dosis zu. Semaglutid ist der Wirkstoff von Ozempic, Wegovy und Rybelsus, in den USA auch von Ozempic-Tabletten.

Tirzepatid: warum man von einem dualen Agonisten spricht

Tirzepatid ist ein einzelnes Peptid und keine Kombination zweier Arzneimittel. Seine Sequenz basiert auf GIP und wurde so verändert, dass es auch den GLP-1-Rezeptor aktiviert; eine Fettsäure-Seitenkette sorgt für die wöchentliche Gabe.

Laboratory and modelling studies suggest its actions at the two receptors are not symmetrical (Willard et al., JCI Insight 2020):

Unausgewogen. In klinisch genutzten Dosen spricht es den GIP-Rezeptor stärker an als den GLP-1-Rezeptor.
Biased am GLP-1-Rezeptor. Es bevorzugt einen Signalweg (cAMP) gegenüber einem anderen (β-Arrestin-Rekrutierung) und löst weniger Rezeptorinternalisierung aus als natürliches GLP-1.
Am GIP-Rezeptor verhält es sich weitgehend wie natürliches GIP.

Diese Befunde stammen aus Zell- und Gewebestudien sowie Modellen zur Rezeptorbesetzung. Sie beschreiben das pharmakologische Verhalten des Moleküls, belegen aber nicht, welche Eigenschaften seine klinischen Ergebnisse erklären.

Tirzepatid ist der Wirkstoff von Mounjaro und in den USA von Zepbound.

Erklären die Mechanismen die klinischen Unterschiede?

In direkten Vergleichsstudien erzielte Tirzepatid stärkere Effekte als Semaglutid.

SURPASS-2, in type 2 diabetes: after 40 weeks, glycated haemoglobin fell by 2.01 to 2.30 percentage points with tirzepatide 5–15 mg and by 1.86 with semaglutide 1 mg (Frías et al., N Engl J Med 2021).
SURMOUNT-5, in adults with obesity without diabetes: after 72 weeks, weight fell by 20.2% with tirzepatide and 13.7% with semaglutide, each at the maximum tolerated dose (Aronne et al., N Engl J Med 2025).

Es liegt nahe, den Unterschied GIP zuzuschreiben, doch die Studien waren nicht darauf angelegt, das zu prüfen. Auch andere Faktoren könnten beitragen:

Die Dosen beider Arzneimittel sind pharmakologisch nicht gleichwertig;
die Moleküle unterscheiden sich darin, wie sie den GLP-1-Rezeptor aktivieren, nicht nur darin, ob sie den GIP-Rezeptor aktivieren;
beide Studien waren offen (open-label).

Um den Beitrag von GIP zu isolieren, wären andere Studien nötig, und der experimentelle Ansatz der GIP-Blockade vergrößert die Unsicherheit. Fair zusammengefasst: Die duale Wirkung von Tirzepatid trägt plausibel zu seinem klinischen Profil bei, der Mechanismus ist aber nicht belegt. Den eigentlichen klinischen Vergleich behandelt Semaglutid vs. Tirzepatid.

Über zwei Rezeptoren hinaus

Das Inkretin-Feld entwickelt sich in mehrere Richtungen weiter.

Dreifachagonisten. Retatrutid aktiviert zusätzlich zu den GIP- und GLP-1-Rezeptoren auch den Glukagonrezeptor. Es befindet sich weiterhin in der Erprobung. Siehe Retatrutid erklärt.
Orale, nicht peptidische GLP-1-Agonisten. Orforglipron (Foundayo) ist ein kleines Molekül und kein Peptid. Die FDA hat es im April 2026 zur Gewichtsregulierung zugelassen.
Orale Peptid-Darreichungsformen. Semaglutid-Tabletten nutzen einen Resorptionsverstärker, um ein Peptid über den Mund zu verabreichen. Siehe Semaglutid oral vs. Injektion.

Häufige Fragen

Ist Tirzepatid ein GLP-1-Arzneimittel?

Teilweise. Es aktiviert den GLP-1-Rezeptor, aber auch den GIP-Rezeptor, und wird daher als dualer GIP/GLP-1-Rezeptoragonist und nicht als reiner GLP-1-Rezeptoragonist bezeichnet.

Führt GIP zu Gewichtsverlust?

Die Datenlage ist uneinheitlich. Bei Mäusen haben sowohl das Aktivieren als auch das Blockieren des GIP-Rezeptors in verschiedenen Versuchsanordnungen das Gewicht gesenkt. Beim Menschen wurde der spezifische Beitrag von GIP zum Gewichtsverlust unter Tirzepatid nicht isoliert.

Warum wurde GIP so lange übersehen?

Bei Typ-2-Diabetes ist die Insulinantwort auf GIP deutlich vermindert, deshalb schien es für die Diabetesbehandlung wenig geeignet. Das Interesse kehrte zurück, als die kombinierte Aktivierung von GIP und GLP-1 erprobt wurde.

Gibt es Arzneimittel, die nur den GIP-Rezeptor aktivieren?

In Großbritannien und den USA ist keines zugelassen. Reine GIP-Agonisten wurden experimentell untersucht.

Ist ein dualer Agonist immer besser als ein einfacher?

Nicht unbedingt. Direkte Vergleichsstudien von Tirzepatid und Semaglutid zeigten mit Tirzepatid im Mittel stärkere Effekte, doch die Wahl der Behandlung hängt von der Person, den zugelassenen Anwendungsgebieten und der Verträglichkeit ab.

Zusammenfassung

GLP-1 und GIP sind beides Inkretinhormone, wirken aber unterschiedlich.

Die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors senkt den Blutzucker, verlangsamt die Magenentleerung und dämpft den Appetit. Sie ist die Grundlage von Semaglutid und verwandten Arzneimitteln.
Die Rolle von GIP ist komplexer: Seine Insulinwirkung ist bei Typ-2-Diabetes abgeschwächt, und sein Anteil an der Regulierung des Körpergewichts ist noch umstritten.

Tirzepatid vereint beide Wirkungen in einem Molekül und hat Semaglutid in direkten Vergleichsstudien übertroffen. Ob die GIP-Komponente diesen Vorteil erklärt, ist noch nicht belegt.

Weiterlesen: Semaglutid vs. Tirzepatid · Retatrutid erklärt · Semaglutid oral vs. Injektion · Tirzepatid-Dosierung: Titrationsschema und Anwendung · Orforglipron (Foundayo): klinische Evidenz, Phase-3-Studien und FDA-Zulassung

Quellen und weiterführende Literatur

Nauck MA, Meier JJ. Incretin hormones: their role in health and disease. Diabetes Obes Metab. 2018;20(Suppl 1):5–21. doi:10.1111/dom.13129
Drucker DJ. Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1. Cell Metab. 2018;27(4):740–756. doi:10.1016/j.cmet.2018.03.001
Nauck MA, et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993;91:301–307. doi:10.1172/JCI116186
Campbell JE, et al. GIPR/GLP-1R dual agonist therapies for diabetes and weight loss — chemistry, physiology, and clinical applications. Cell Metab. 2023;35(9):1519–1529. doi:10.1016/j.cmet.2023.07.010
Killion EA, et al. Anti-obesity effects of GIPR antagonists alone and in combination with GLP-1R agonists in preclinical models. Sci Transl Med. 2018;10(472). doi:10.1126/scitranslmed.aat3392
Lau J, et al. Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide. J Med Chem. 2015;58(18):7370–7380. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00726
Coskun T, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018;18:3–14. doi:10.1016/j.molmet.2018.09.009
Willard FS, et al. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight. 2020;5(17). doi:10.1172/jci.insight.140532
Frías JP, et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SURPASS-2). N Engl J Med. 2021;385(6):503–515. doi:10.1056/NEJMoa2107519
Aronne LJ, et al. Tirzepatide as compared with semaglutide for the treatment of obesity (SURMOUNT-5). N Engl J Med. 2025;393(1):26–36. doi:10.1056/NEJMoa2416394
Jastreboff AM, et al. Once-monthly maridebart cafraglutide for the treatment of obesity — a phase 2 trial. N Engl J Med. 2025;393:843–857. doi:10.1056/NEJMoa2504214
US Food and Drug Administration. Novel Drug Approvals for 2026: Foundayo (orforglipron), 1 April 2026.

Dieser Artikel dient der Information und ist keine individuelle Behandlungsempfehlung. Behandlungsentscheidungen hängen von den persönlichen Umständen und einer fachlichen Beurteilung ab.