Mientras que los incretinomiméticos modernos (agonistas de los receptores de GLP-1 y GIP) actúan sobre todo sobre el tránsito digestivo y las vías endocrinas metabólicas, la obesidad también depende en gran medida de mecanismos neurológicos y neuroquímicos centrales. El sistema de recompensa hedónica del cerebro suele imponerse a las señales homeostáticas de energía y provoca antojos compulsivos y el consumo de alimentos muy calóricos.
Mysimba (comercializado como Contrave en Estados Unidos) es una combinación a dosis fijas de dos medicamentos del sistema nervioso central bien conocidos:
- Hidrocloruro de naltrexona (8 mg): un antagonista de los receptores opioides que se usa tradicionalmente en la dependencia de opioides y alcohol.
- Hidrocloruro de bupropión (90 mg): un antidepresivo aminocetónico y fármaco para dejar de fumar que actúa como inhibidor débil de la recaptación de noradrenalina y dopamina (IRND).
Autorizado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la MHRA británica y la FDA estadounidense, Mysimba es una opción oral única, no incretínica, que actúa específicamente sobre la regulación del apetito y los antojos impulsados por la recompensa.
Esta revisión analiza la sinergia neurobiológica de la naltrexona/bupropión, los datos de los ensayos del programa COR, la pauta obligatoria de titulación y las contraindicaciones de seguridad cardiovascular y de convulsiones.
Neurobiología: el hipotálamo y el sistema de recompensa
Mysimba actúa a la vez sobre dos regiones anatómicas distintas del sistema nervioso central:
Mecanismos centrales de Mysimba
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Hipotálamo (núcleo arqueado) Circuito dopaminérgico mesolímbico
• El bupropión estimula las neuronas POMC • Modula el área tegmental ventral (ATV)
• La alfa-MSH activa los receptores MC4R • Atenúa el refuerzo dopaminérgico de la comida
• La naltrexona bloquea la retroalimentación • Reduce los antojos hedónicos («ruido alimentario»)
negativa opioide de la beta-endorfina
1. La vía homeostática (hipotálamo)
En el núcleo arqueado del hipotálamo, el bupropión aumenta la actividad de las neuronas POMC (proopiomelanocortina). Al activarse, liberan hormona estimulante de los melanocitos alfa (α-MSH), que se une a los receptores de melanocortina 4 (MC4R) del núcleo paraventricular y genera una señal que aumenta el gasto energético y reduce el hambre.
2. La vía hedónica (circuito de recompensa mesolímbico)
El placer y los antojos asociados a los alimentos muy apetecibles y calóricos (azúcares, grasas) dependen de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens a través de proyecciones del área tegmental ventral (ATV). El bupropión inhibe la recaptación de dopamina y noradrenalina, mientras que la naltrexona bloquea los receptores opioides mu que normalmente amplifican la liberación de dopamina. Juntos reducen el impulso emocional y compulsivo de comer ante el estrés o los estímulos visuales.
Por qué ninguno de los dos fármacos funciona solo para perder peso
La razón de combinar naltrexona y bupropión es superar una retroalimentación negativa neuroquímica endógena:
cuando el bupropión activa las neuronas POMC, no libera solo α-MSH: la POMC es una gran prohormona que se divide en α-MSH y beta-endorfina (un péptido opioide endógeno);
- la beta-endorfina se une a los receptores opioides mu inhibitorios de las mismas neuronas POMC que la produjeron;
- esto crea un circuito inmediato de retroalimentación negativa autoinhibitoria: la beta-endorfina apaga la actividad de las neuronas POMC y atenúa rápidamente el efecto saciante del bupropión.
La solución de la naltrexona: la naltrexona es un antagonista opioide puro. Al ocupar y bloquear el receptor mu, impide que la beta-endorfina apague las neuronas POMC. Así el bupropión puede estimular de forma continua la liberación de α-MSH y lograr una reducción del apetito sostenida a largo plazo que ninguno de los dos fármacos mantiene en monoterapia.
El programa de ensayos clínicos de fase 3 COR
La eficacia clínica de la naltrexona/bupropión de liberación prolongada (NB) se evaluó en cuatro grandes ensayos de fase 3 multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, el programa Contrave Obesity Research (COR), con más de 4.500 pacientes:
| Ensayo | Población | Duración | Pérdida de peso media (NB 32/360) | Pérdida de peso media (placebo) | Diferencia neta del fármaco |
|---|---|---|---|---|---|
| COR-I | Adultos con obesidad o sobrepeso | 56 semanas | -6,1% (-6,2 kg) | -1,3% (-1,4 kg) | -4.8% |
| COR-II | Adultos con obesidad o sobrepeso | 56 semanas | -6,4% (-6,6 kg) | -1,2% (-1,3 kg) | -5.2% |
| COR-BMOD | NB + modificación intensiva de la conducta | 56 semanas | -9,3% (-10,0 kg) | -5,1% (-5,5 kg) | -4.2% |
| COR-Diabetes | Sobrepeso u obesidad con diabetes tipo 2 | 56 semanas | -5,0% (-5,4 kg) | -1,8% (-1,9 kg) | -3.2% |
Observaciones clave de eficacia:
- Respuesta por categorías: en el COR-I, el 48% de los participantes tratados con naltrexona/bupropión logró una pérdida de peso clínicamente relevante de al menos el 5% a las 56 semanas (frente al 16% con placebo), y el 25% perdió al menos un 10% (frente al 7% con placebo).
- Control de los antojos: los cuestionarios estandarizados de antojos alimentarios (FCQ) confirmaron una reducción significativa de la intensidad y frecuencia de los antojos, más capacidad para resistirse a alimentos ricos en hidratos de carbono y menos episodios de atracón.
- Marcadores cardiometabólicos: el tratamiento se asoció a reducciones relevantes de los triglicéridos (-14%), aumentos del colesterol HDL (+8%) y descensos significativos de la insulina en ayunas y la HbA1c (en el COR-Diabetes, la HbA1c bajó un 0,6% más que con placebo).
Pauta de dosificación y protocolo de titulación de 4 semanas
Mysimba se presenta en comprimidos de liberación prolongada con 8 mg de hidrocloruro de naltrexona y 90 mg de hidrocloruro de bupropión.
Para reducir las náuseas iniciales y el riesgo de convulsiones, hay que seguir una pauta obligatoria de aumento de dosis de 4 semanas:
| Semana de tratamiento | Dosis de la mañana | Dosis de la noche | Comprimidos al día | Dosis activa total al día |
|---|---|---|---|---|
| Semana 1 | 1 comprimido | Ninguna | 1 comprimido | 8 mg / 90 mg |
| Semana 2 | 1 comprimido | 1 comprimido | 2 comprimidos | 16 mg / 180 mg |
| Semana 3 | 2 comprimidos | 1 comprimido | 3 comprimidos | 24 mg / 270 mg |
| Desde la semana 4 | 2 comprimidos | 2 comprimidos | 4 comprimidos (dosis completa) | 32 mg / 360 mg |
Normas de administración:
- Los comprimidos deben tragarse enteros con agua y nunca partirse, triturarse ni masticarse, porque dañar la matriz de liberación prolongada puede liberar el fármaco de golpe, causar toxicidad y aumentar el riesgo de convulsiones.
- Conviene tomarlos con comida, pero no con comidas ricas en grasa, ya que estas aumentan hasta un 80% la exposición al bupropión y la naltrexona y elevan el riesgo de efectos adversos.
La evaluación de eficacia a las 16 semanas (regla de suspensión)
Tanto la MHRA británica como la EMA europea exigen una evaluación obligatoria de la eficacia a las 16 semanas:
Inicio (semana 0) ──> 4 semanas de titulación ──> 12 semanas con dosis completa (semana 16)
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Pérdida de peso ≥ 5% Pérdida de peso < 5%
[ Continuar el tratamiento ] [ Suspender el tratamiento ]
- Si el paciente no ha perdido al menos un 5% de su peso inicial en la semana 16, debe suspenderse Mysimba.
- Los ensayos clínicos demuestran que es muy poco probable que quienes no pierden un 5% en la semana 16 obtengan un beneficio clínico relevante a largo plazo, por lo que se evita una exposición y un gasto innecesarios.
Efectos adversos y tolerancia
El perfil global de efectos adversos está dominado por efectos leves o moderados y pasajeros:
- Náuseas: el efecto adverso más frecuente, en el 32,5% de los pacientes (frente al 6,7% con placebo). Suele aparecer al principio de la titulación y desaparece en unas semanas.
- Estreñimiento: en el 19,2% de los pacientes.
- Dolor de cabeza: en el 17,6% de los pacientes.
- Vómitos, mareo, insomnio y boca seca: en el 7–10% de los participantes.
- Abandonos: aproximadamente el 19–24% de los participantes dejaron el tratamiento por efectos adversos (sobre todo náuseas, dolor de cabeza e insomnio), frente al 10% con placebo.
Contraindicaciones y advertencias de seguridad
Por las propiedades farmacológicas del bupropión y la naltrexona, Mysimba tiene contraindicaciones médicas importantes:
1. Riesgo de convulsiones
El bupropión reduce el umbral convulsivo de forma dependiente de la dosis. En los ensayos clínicos de Mysimba, las convulsiones aparecieron en aproximadamente el 0,1% (1 de cada 1.000 pacientes).
- Contraindicaciones: epilepsia no controlada, diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexia nerviosa (por los desequilibrios electrolíticos) y abstinencia aguda de alcohol, benzodiacepinas o barbitúricos.
2. Advertencias cardiovasculares y de tensión arterial
El bupropión aumenta la neurotransmisión noradrenérgica, lo que puede elevar la frecuencia cardiaca en reposo (+1 a +3 lpm) y subir de forma transitoria la tensión sistólica y diastólica (+1 a +2 mmHg).
- Contraindicación: hipertensión grave o no controlada (por ejemplo, sistólica ≥140 mmHg o diastólica ≥90 mmHg pese al tratamiento).
- Controles: hay que medir la tensión y la frecuencia cardiaca antes de empezar y cada 4 a 8 semanas durante la titulación.
3. Tratamiento concomitante con opioides
Como la naltrexona es un potente antagonista de los receptores opioides:
- Mysimba está totalmente contraindicado en pacientes que toman opioides de forma crónica, reciben tratamiento con agonistas opioides (metadona, buprenorfina) o están en abstinencia aguda de opioides.
- La naltrexona desencadena una abstinencia aguda e intensa de opioides y deja totalmente ineficaces los analgésicos opioides en una urgencia. El tratamiento debe interrumpirse al menos 7 a 10 días antes de una cirugía programada que vaya a requerir analgesia con opioides.
4. Advertencias neuropsiquiátricas
En EE. UU., el bupropión lleva un recuadro de advertencia sobre ideas suicidas y depresión en adultos jóvenes (menores de 25 años). La aparición de ideas suicidas, agitación o síntomas depresivos obliga a suspenderlo de inmediato. Mysimba nunca debe combinarse con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO; requieren un periodo de lavado de 14 días).
Posicionamiento clínico: Mysimba frente a los medicamentos GLP-1
| Característica | Mysimba (naltrexona/bupropión) | Wegovy (semaglutida 2,4 mg) |
|---|---|---|
| Diana principal | Vías centrales: POMC del hipotálamo y recompensa | Receptores de GLP-1 sistémicos (intestino, vago, hipotálamo) |
| Administración | Comprimidos orales dos veces al día | Inyección subcutánea una vez a la semana |
| Pérdida de peso media | ~6–8% a las 56 semanas | ~15–17% a las 68 semanas |
| Paciente tipo | Comer emocional, antojos de atracón, miedo a las agujas | Obesidad grave (IMC ≥35), DM2, alto riesgo metabólico |
| Digestivo | Menos náuseas que los GLP-1, sin gastroparesia | Retraso gástrico, náuseas y estreñimiento frecuentes |
| Coste / disponibilidad | Medicamento oral más barato; ampliamente disponible | Coste más alto; problemas de suministro recurrentes en todo el mundo |
Conclusión clínica: Mysimba logra aproximadamente la mitad de la pérdida de peso de las incretinas inyectables modernas (6–8% frente a 15–20%). Sin embargo, para quienes luchan sobre todo con antojos compulsivos, comen por motivos emocionales, quieren además dejar de fumar, temen las agujas o tienen barreras económicas o de suministro con los GLP-1, sigue siendo una herramienta muy valiosa y respaldada por la evidencia en el tratamiento médico de la obesidad.
Preguntas frecuentes
¿Mysimba es lo mismo que Contrave?
Sí. Mysimba es la marca registrada en Europa y el Reino Unido, y Contrave la marca registrada en Estados Unidos y Canadá. Ambos productos contienen la misma formulación de liberación prolongada con 8 mg de naltrexona y 90 mg de bupropión.
¿Puedo beber alcohol mientras tomo Mysimba?
Conviene reducir al mínimo o evitar el alcohol durante el tratamiento con Mysimba. Beber en exceso o, al contrario, dejar el alcohol de golpe en bebedores habituales aumenta mucho el riesgo de convulsiones por bupropión. Además, la naltrexona altera la sensación de embriaguez y de recompensa del alcohol.
¿Puedo tomar Mysimba si tengo depresión?
Como el bupropión es un antidepresivo eficaz, algunas personas con depresión leve o moderada toleran bien Mysimba. Sin embargo, no puede combinarse con otros medicamentos que contengan bupropión (Wellbutrin, Zyban). Su uso junto con ISRS requiere valoración clínica por la competencia metabólica en CYP2D6 y el posible riesgo de síndrome serotoninérgico.
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Referencias científicas
- Greenway FL, et al. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2010;376(9741):595-605. PubMed PMID: 20673995
- Apovian CM, et al. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and metabolic risk factors in overweight and obese subjects with type 2 diabetes (COR-Diabetes). Diabetes Care. 2013;36(12):4022-4029. PubMed PMID: 24041677
- Billot L, et al. Efficacy and safety of naltrexone/bupropion combination in weight loss: systematic review and meta-analysis. Obesity Reviews. 2014;15(8):663-673.
- Electronic Medicines Compendium (emc). Mysimba 8 mg/90 mg prolonged-release tablets: Summary of Product Characteristics (SmPC). UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA); Updated 2024.
- US Food and Drug Administration (FDA). Contrave (naltrexone HCl and bupropion HCl) Extended-Release Tablets Prescribing Information. FDA Drug Approvals; Revised 2023.
Este artículo tiene fines educativos y no constituye un consejo de tratamiento personalizado. Las decisiones de tratamiento dependen de las circunstancias individuales y de la valoración de un profesional.
