El dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) es una coenzima fundamental presente en todas las células vivas, esencial para la bioenergética celular, la producción mitocondrial de ATP y la reparación del ADN. En la última década, la investigación en geociencia ha demostrado que la concentración intracelular de NAD+ cae bruscamente con el envejecimiento: se estima que baja entre un 40% y un 60% hacia la mediana edad.
Este descenso ligado a la edad reduce la actividad de enzimas protectoras clave que dependen del NAD+, en particular las sirtuinas (reguladores epigenéticos y sensores metabólicos) y las poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARP), vitales para reparar el ADN.
El mercado de la salud y la longevidad ha respondido con todo tipo de terapias que prometen devolver el NAD+ celular a niveles juveniles: desde precursores orales como el mononucleótido de nicotinamida (NMN) y el ribósido de nicotinamida (NR) hasta infusiones intravenosas (IV) de NAD+ en dosis altas e inyecciones subcutáneas.
Sin embargo, hacer llegar NAD+ a las células es biológicamente complejo. Este artículo repasa la bioquímica de la vía de recuperación del NAD+, evalúa la evidencia de los ensayos en humanos con precursores orales frente a infusiones IV, analiza el principal responsable de la degradación del NAD+ (la enzima CD38) y destaca aspectos prácticos de seguridad.
Funciones bioquímicas: transportador de energía frente a sustrato de señalización consumido
En la bioquímica celular, el NAD+ cumple dos funciones fundamentalmente distintas:
Funciones del NAD+
│
┌─────────────────────────────┴─────────────────────────────┐
▼ ▼
Reacciones redox de coenzima Consumo enzimático
($NAD^+ \leftrightarrow NADH$) (Degradado a nicotinamida)
• Glucólisis (citoplasma) • Sirtuinas (SIRT1-7: reparación epigenética)
• Ciclo de Krebs (mitocondria) • PARP1 (reparación de roturas del ADN)
• Cadena de transporte de electrones (ATP) • CD38 / CD157 (señalización inmune y degradación)
[ Se recicla de forma reversible: no se pierde ] [ Se destruye de forma irreversible: hay que resintetizarlo ]
1. Ciclo redox metabólico (reversible)
En el metabolismo intermediario, el NAD+ acepta iones hidruro y se reduce a NADH. El NADH cede después esos electrones al complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial para impulsar la fosforilación oxidativa y producir ATP, y vuelve a oxidarse a NAD+. En esta vía las moléculas de NAD+ no se destruyen: van y vienen miles de veces por minuto.
2. Reacciones de señalización que lo consumen (degradación irreversible)
En cambio, cuando las enzimas reguladoras usan NAD+, no se limitan a tomar electrones prestados: rompen el enlace glucosídico covalente y dividen la molécula en nicotinamida (NAM) y un resto de ADP-ribosa:
- Sirtuinas (SIRT1–SIRT7): desacetilan histonas, factores de transcripción (PGC-1α, FOXO) y proteínas mitocondriales, favoreciendo la biogénesis mitocondrial, la defensa antioxidante y la resiliencia metabólica.
- PARP (PARP1 y PARP2): detectan roturas de una sola hebra del ADN y usan NAD+ para formar cadenas de poli(ADP-ribosa) que reclutan la maquinaria de reparación. Con estrés oxidativo o exposición a rayos UV, la activación de PARP puede consumir más del 80% del NAD+ intracelular en minutos.
- CD38: una ectoenzima de las células inmunitarias que consume unas 100 moléculas de NAD+ por cada molécula de ADP-ribosa cíclica que sintetiza.
Por qué disminuye el NAD+ celular con la edad: la vía de CD38
Durante muchos años se pensó que la caída del NAD+ en los tejidos envejecidos reflejaba un fallo de la síntesis enzimática. Una investigación pionera publicada en Cell Metabolism demostró lo contrario: la capacidad de síntesis se mantiene relativamente intacta, pero el consumo enzimático se dispara.
El principal responsable es CD38, una ectoenzima glucoproteica que se expresa sobre todo en macrófagos y células inmunitarias:
- con la edad, se acumulan células senescentes que liberan un cóctel de citocinas proinflamatorias (el fenotipo secretor asociado a la senescencia, SASP);
- los factores del SASP (en particular IL-6, TNF-α e IFN-γ) atraen macrófagos residentes y provocan un aumento drástico de la expresión de CD38;
- el CD38 aumentado degrada activamente el NAD+ extracelular y sus precursores (NMN) antes de que entren en las células del tejido.
- En modelos animales, eliminar el gen de CD38 o inhibirlo con moléculas pequeñas mantiene el NAD+ tisular en la vejez y protege frente a la disfunción metabólica.
La vía de recuperación del NAD+: comparación de precursores
Como la síntesis de novo a partir del triptófano de la dieta (vía de la quinurenina) es lenta e ineficiente, las células dependen sobre todo de la vía de recuperación del NAD+ para reciclar la nicotinamida:
Vía de recuperación del NAD+
│
Nicotinamida (NAM) ◄───┴─── (Sirtuinas, PARP, CD38)
│
[ Enzima NAMPT (limitante) ]
│
▼
Mononucleótido de nicotinamida (NMN) ◄──── Ribósido de nicotinamida (NR)
│ [ Cinasa NRK ]
[ Enzima NMNAT ]
│
▼
NAD+
Los candidatos:
- Ribósido de nicotinamida (NR): un nucleósido formado por nicotinamida unida a un anillo de ribosa. Entra en las células por transportadores equilibradores de nucleósidos (ENT) y las ribósido de nicotinamida cinasas (NRK1 y NRK2) lo fosforilan directamente a NMN, que luego se convierte en NAD+.
- Mononucleótido de nicotinamida (NMN): un nucleótido formado por nicotinamida, ribosa y un grupo 5′-fosfato. Aunque se creía que el NMN debía desfosforilarse a NR fuera de la célula para entrar, se identificó un transportador específico (Slc12a8) en el intestino delgado del ratón capaz de transportar NMN directamente a través de la membrana.
- NAD+ intacto: contiene además un grupo de adenosín monofosfato. El NAD+ intacto no atraviesa con facilidad la membrana plasmática sin ser desfosforilado fuera de la célula a NMN o NR por enzimas como CD73.
Precursores orales (NR frente a NMN): evidencia clínica en humanos
En los últimos cinco años, numerosos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo han evaluado el NR y el NMN orales en humanos:
1. Ensayos con ribósido de nicotinamida (NR)
- Multiple published clinical studies (e.g. Martens et al., Nature Communications; Trammell et al.) confirm that oral NR (500 mg to 2000 mg daily) is safely tolerated and produces a dose-dependent, steady-state 40% to 90% increase in whole-blood NAD+.
- En personas mayores, el NR redujo las citocinas proinflamatorias sistémicas (IL-6, TNF-α) y la rigidez aórtica, pero tuvo efectos modestos o nulos sobre la sensibilidad a la insulina, la respiración mitocondrial y la fuerza muscular.
2. Ensayos con mononucleótido de nicotinamida (NMN)
- Clinical trials (e.g. Yoshino et al., Science 2021; Igarashi et al., npj Aging 2022) evaluated oral NMN (250 mg to 1000 mg daily) in middle-aged and older adults over 10 to 12 weeks.
- En mujeres posmenopáusicas con prediabetes, el NMN aumentó de forma significativa la sensibilidad muscular a la insulina (tasa de captación de glucosa durante el clamp hiperinsulinémico-euglucémico) y la expresión de genes de remodelación muscular.
- Un ensayo de 2023 de Lin y colaboradores mostró mejoras significativas en la distancia de la prueba de marcha de 6 minutos y en la vitalidad percibida en personas mayores que tomaban 600 mg al día.
Infusiones intravenosas (IV) de NAD+: ciencia y realidad práctica
En las clínicas comerciales de bienestar y antienvejecimiento se han extendido las infusiones intravenosas de NAD+ (normalmente de 250 a 1000 mg en 2 a 4 horas).
¿Qué pasa farmacocinéticamente durante una infusión IV?
Un estudio farmacocinético de referencia en humanos, publicado por Grant y colaboradores en Frontiers in Aging Neuroscience (2019), siguió los metabolitos en plasma y orina durante una infusión IV continua de 750 mg de NAD+:
- durante las primeras 2 horas de infusión no se eliminó NAD+ intacto ni nicotinamida por la orina y el NAD+ plasmático apenas subió, lo que indica una rápida captación por los tejidos y unión celular;
- a partir de las 2 horas, los niveles de NAD+, nicotinamida y productos metilados (metilnicotinamida) se dispararon en plasma y orina.
Efectos adversos durante la infusión IV
A diferencia de los precursores orales, la infusión intravenosa de NAD+ provoca efectos autonómicos y físicos inmediatos e intensos si se administra a velocidad de goteo estándar:
- Opresión torácica: sensación de presión fuerte sobre el esternón.
- Calambres abdominales intensos y náuseas: contracciones intestinales dolorosas y urgencia para defecar.
- Rubor y dolor de cabeza: dolor pulsátil en las sienes y vasodilatación periférica.
Causa biológica: el NAD+ extracelular y su producto de degradación, la adenosina, estimulan los receptores purinérgicos de adenosina A1 y A2A de las células marcapasos del corazón, los vasos coronarios y el músculo liso intestinal. Para tolerar una infusión hay que ajustar un goteo muy lento, que suele requerir 3 a 5 horas por sesión.
Inyecciones subcutáneas e intramusculares de NAD+
Por la duración, el coste y las molestias de las infusiones IV, las inyecciones subcutáneas (SC) e intramusculares (IM) de solución estéril de NAD+ (normalmente 50 a 100 mg por inyección, como los preparados NovaMeds NAD+ 300 y 600) se usan cada vez más en la práctica clínica:
- Farmacocinética: la inyección subcutánea permite una absorción sistémica lenta y continua desde los capilares subcutáneos durante varias horas, sin los picos plasmáticos que causan la fuerte presión torácica de la administración IV rápida.
- Molestias locales: la inyección subcutánea suele causar un escozor o ardor local y pasajero por el pH ácido de las soluciones concentradas de NAD+. Inyectar despacio y usar la solución a temperatura ambiente reduce las molestias.
- Situación de la investigación: aunque se usan mucho en la práctica privada, aún están en marcha los grandes ensayos aleatorizados que comparan directamente la inyección subcutánea de NAD+ con el NMN/NR orales.
Perfil de seguridad, demanda de metilación y debate oncológico
1. Agotamiento de los grupos metilo (la relación con MTHFR)
Cuando grandes dosis de NAD+ o de sus precursores entran en las células y las sirtuinas o PARP los escinden, se liberan grandes cantidades de nicotinamida (NAM).
- Para evitar que una NAM elevada inhiba las sirtuinas (inhibición por producto), el organismo elimina el exceso metilándola a N-metilnicotinamida (MeNAM) mediante la enzima hepática nicotinamida N-metiltransferasa (NNMT).
- La NNMT necesita S-adenosilmetionina (SAMe) como donante universal de grupos metilo.
- Preocupación clínica: las megadosis crónicas de precursores orales de NAD+ (por ejemplo, más de 1000 mg al día) pueden agotar los grupos metilo celulares, bajar la colina y la betaína y elevar la homocisteína. Muchos clínicos añaden un donante de metilo (como la trimetilglicina / TMG, 500 mg al día) en los tratamientos prolongados con NAD+.
2. El debate oncológico teórico
Las células tumorales malignas tienen un metabolismo alterado (efecto Warburg) y grandes necesidades de energía y reparación del ADN, por lo que consumen NAD+ con voracidad.
- Aunque numerosos estudios clínicos y preclínicos han demostrado que los precursores de NAD+ no inician cánceres nuevos, sigue existiendo la duda teórica de que elevar el NAD+ sistémico pueda favorecer la supervivencia o la resistencia de tumores malignos ya existentes y no diagnosticados.
- Se aconseja a las personas con un cáncer activo sin tratar que eviten la suplementación de NAD+ en dosis altas.
Preguntas frecuentes
¿Es legal comprar NMN oral?
A finales de 2022, la FDA estadounidense determinó que el NMN ya no podía comercializarse como complemento alimenticio en EE. UU., porque antes se había autorizado su investigación como nuevo fármaco (mediante una solicitud de nuevo fármaco en investigación). Sin embargo, el NMN se sigue vendiendo ampliamente en otros países, y su precursor fisiológico, el ribósido de nicotinamida (NR), sigue plenamente permitido como complemento alimenticio en EE. UU. y en Europa.
¿Puedo tomar simplemente niacina (vitamina B3) en dosis altas?
La niacina estándar (ácido nicotínico) puede elevar el NAD+ por la vía de Preiss-Handler, pero en dosis altas (más de 1000 mg) provoca un rubor cutáneo intenso y molesto mediado por prostaglandinas y puede causar hepatotoxicidad, resistencia a la insulina y gota. Precursores como el NR y el NMN no pasan por la vía de Preiss-Handler y no provocan ese rubor.
¿Qué es mejor, NMN o NR?
Ambas moléculas elevan eficazmente el NAD+ celular en humanos. En ensayos de comparación directa, ambas producen aumentos comparables del NAD+ en sangre. La elección suele depender de la disponibilidad regulatoria en cada país, la estabilidad de la formulación y la tolerancia individual.
Lectura relacionada: Rapamicina (sirolimus) y longevidad: inhibición de mTOR, evidencia en humanos y seguridad · ¿Qué son los péptidos? Guía de medicamentos peptídicos e investigación · Metformina para perder peso y mejorar la sensibilidad a la insulina: qué muestra la evidencia
Referencias científicas
- Cambronne ED, Kraus WL. Location, Location, Location: Compartmentalization of NAD+ Synthesis and Functions in Mammalian Cells. Trends in Biochemical Sciences. 2020;45(10):858-873. PubMed PMID: 32674966
- Chini CCS, et al. The NADase CD38 is induced by factors secreted from senescent cells providing a potential link between senescence and age-related NAD+ decline. Nature Metabolism. 2020;2(11):1345-1359. PubMed PMID: 33199853
- Grant R, et al. A Pilot Study Investigating Changes in the Human Plasma and Urine NAD+ Metabolome During a 6 Hour Intravenous Infusion of NAD+. Frontiers in Aging Neuroscience. 2019;11:257. PubMed PMID: 31551752
- Martens CR, et al. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nature Communications. 2018;9(1):1286. PubMed PMID: 29599478
- Yoshino M, et al. Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science. 2021;372(6547):1224-1229. PubMed PMID: 33888596
Este artículo tiene fines educativos y no constituye un consejo de tratamiento personalizado. Las decisiones de tratamiento dependen de las circunstancias individuales y de la valoración de un profesional.
